Eparina nei Neonati: Un Rischio Nascosto per i Polmoni?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente importante che tocca i più piccoli e vulnerabili tra noi: i neonati prematuri. Immaginate questi guerrieri minuscoli, nati molto prima del termine, che lottano per respirare nel reparto di terapia intensiva neonatale (TIN). La loro sopravvivenza è spesso legata a un filo, e l’insufficienza respiratoria è una delle sfide più grandi.

La Fragilità dei Polmoni Prematuri e la Displasia Broncopolmonare (BPD)

Quando un bambino nasce molto prematuro, diciamo prima delle 28 settimane, i suoi polmoni non sono ancora completamente formati. Si trovano in una fase delicata chiamata fase sacculare. È un momento crucialissimo in cui si gettano le basi per gli alveoli, le piccole sacche d’aria dove avverrà lo scambio di ossigeno e anidride carbonica per tutta la vita.

Purtroppo, molti di questi bimbi sviluppano una malattia polmonare cronica chiamata Displasia Broncopolmonare (BPD). Pensate che negli Stati Uniti colpisce più della metà dei nati sotto le 28 settimane! In passato si pensava fosse causata principalmente dai ventilatori meccanici e dall’ossigeno ad alte concentrazioni, ma oggi, anche se cerchiamo di mitigare questi rischi, la BPD continua a manifestarsi, suggerendo che ci sia dell’altro sotto. È come se lo sviluppo polmonare si “inceppasse”. E le conseguenze? Possono durare tutta la vita, con problemi respiratori ricorrenti e, nei casi più gravi, la necessità di un trapianto di polmone.

Un Sospetto Inatteso: l’Eparina

Qui entra in gioco un farmaco comunissimo nelle TIN: l’eparina. È un anticoagulante, usato per prevenire la formazione di coaguli di sangue, mantenere pervie le piccole vie venose (cateteri), durante interventi cardiaci o con macchine cuore-polmone. Ce ne sono due tipi principali: l’eparina non frazionata (UFH) e quella a basso peso molecolare (LMWH). Il loro uso nei neonati è aumentato dagli anni ’90.

Ora, perché ve ne parlo in relazione ai polmoni? Perché l’eparina, oltre a fluidificare il sangue, ha un effetto “collaterale” noto: può interferire con l’angiogenesi. Cos’è l’angiogenesi? È la formazione di nuovi vasi sanguigni, un processo FONDAMENTALE sia per la riparazione dei tessuti (come la crescita polmonare compensatoria dopo l’asportazione di un polmone, cosa che avevamo già studiato) sia, e qui sta il punto, per lo sviluppo normale dei polmoni. Durante la fase sacculare e quella successiva (alveolarizzazione), la crescita coordinata di vie aeree e vasi sanguigni è essenziale per creare quella fitta rete di capillari attorno agli alveoli, ottimizzata per la respirazione.

Ci siamo chiesti: e se l’eparina, somministrata proprio durante quella critica fase sacculare, stesse involontariamente ostacolando lo sviluppo polmonare dei neonati prematuri?

L’Esperimento sui Topolini

Per capirlo, abbiamo usato un modello animale: i topolini neonati. Perché proprio loro? Perché, guarda caso, nascono proprio durante la fase sacculare dello sviluppo polmonare (che nei topi va circa fino al quinto giorno di vita, PN5). Questo ci permette di studiare “in diretta” cosa succede se si interviene in quel periodo.

Abbiamo preso dei cuccioli appena nati e li abbiamo divisi in gruppi:

• Un gruppo ha ricevuto iniezioni di eparina non frazionata (UFH) per la prima settimana di vita (P0-P7).
• Un altro gruppo ha ricevuto eparina a basso peso molecolare (LMWH) nello stesso periodo.
• Un gruppo di controllo ha ricevuto solo soluzione salina.

Poi abbiamo lasciato crescere i topolini fino a circa un mese di età (P28), che corrisponde più o meno ai primi anni di vita umana, e siamo andati a vedere come stavano i loro polmoni.

Risultati Sorprendenti (e Preoccupanti)

I risultati sono stati piuttosto netti. I topolini che avevano ricevuto entrambi i tipi di eparina (UFH e LMWH) nella prima settimana di vita mostravano a un mese di età un quadro polmonare simile all’enfisema. Cosa significa?

• I loro polmoni erano più “molli” e facili da gonfiare (aumento della compliance).
• Opponevano meno resistenza all’espansione (diminuzione dell’elastanza).
• In alcuni casi, potevano incamerare più aria (aumento della capacità inspiratoria, soprattutto con UFH).
• Paradossalmente, il volume polmonare totale (normalizzato per il peso corporeo) era ridotto.

Andando a vedere al microscopio (con l’istologia), abbiamo capito perché: i polmoni avevano meno alveoli, e quelli presenti erano più grandi e meno numerosi, con una superficie totale disponibile per gli scambi gassosi significativamente ridotta. In pratica, una struttura polmonare anomala, meno efficiente. Sembrava proprio che lo sviluppo si fosse arrestato o alterato.

Abbiamo anche controllato i vasi sanguigni usando un marcatore specifico (CD31) con tecniche di immunofluorescenza. Risultato? Una netta riduzione della vascolarizzazione nei polmoni dei topi trattati con eparina. Meno vasi, meno alveoli: tutto tornava.

Perché Succede? La Pista dell’Angiogenesi

Per capire il meccanismo, siamo andati a vedere cosa succedeva a livello molecolare subito dopo il trattamento con eparina (a 7 giorni di vita, P7). Abbiamo analizzato le proteine chiave per l’angiogenesi. Ed ecco la conferma: nei topi trattati con UFH, l’espressione del principale fattore di crescita per i vasi (il VEGF) era ridotta. Di conseguenza, anche l’attivazione del suo recettore (pVEGFR2) e delle vie di segnalazione a valle (anche se alcune non raggiungevano la significatività statistica, il trend era chiaro) era attenuata. L’eparina sembrava proprio “spegnere” i segnali che dicono ai vasi sanguigni di crescere e ramificarsi, bloccando così indirettamente anche la corretta formazione degli alveoli.

La Finestra Temporale è Cruciale

Ma c’è un altro dato importantissimo. Abbiamo fatto un altro esperimento: abbiamo somministrato l’eparina (UFH) ai topolini più tardi, iniziando all’undicesimo giorno di vita (P11), quando la fase sacculare era ormai conclusa e l’alveolarizzazione già iniziata. Ebbene, in questo caso… nessun effetto negativo! I polmoni di questi topi, esaminati a P28, erano del tutto normali, indistinguibili da quelli dei controlli.

Questo ci dice una cosa fondamentale: esiste una finestra temporale critica di vulnerabilità. L’effetto dannoso dell’eparina sullo sviluppo polmonare si manifesta solo se viene somministrata durante la fase sacculare. Dopo, sembra non creare problemi (almeno per quanto riguarda questo aspetto dello sviluppo).

Cosa Significa Tutto Questo per i Nostri Bambini?

Ora, è ovvio: i topi non sono esseri umani. Ma le fasi dello sviluppo polmonare e i meccanismi molecolari coinvolti sono molto simili. Questi risultati sollevano una bandierina rossa importante. I neonati estremamente prematuri, quelli più a rischio di BPD, sono proprio quelli che si trovano nella fase sacculare quando nascono e che spesso ricevono eparina per vari motivi clinici.

Questo studio suggerisce che l’eparina, un farmaco considerato sicuro e ampiamente utilizzato, potrebbe avere un effetto collaterale non previsto e potenzialmente dannoso sullo sviluppo polmonare proprio in questa popolazione vulnerabile, contribuendo forse a quella “nuova” BPD caratterizzata da un arresto dello sviluppo. Il fatto che anche dosi che non mantengono costantemente un livello terapeutico nel sangue (come probabilmente accade spesso nella pratica clinica con le infusioni a basso dosaggio per mantenere pervii i cateteri) siano state sufficienti a causare danni nel nostro modello è particolarmente rilevante.

Non sto dicendo di smettere di usare l’eparina nei neonati! È un farmaco salvavita in molte situazioni. Ma questi dati ci impongono una riflessione. Dobbiamo essere consapevoli di questo potenziale rischio e, soprattutto, sono assolutamente necessari studi clinici sugli esseri umani per capire se questo effetto si verifica anche nei nostri piccoli pazienti e quale sia la sua reale portata. Potrebbe essere necessario rivalutare le indicazioni, i dosaggi o cercare alternative quando possibile, specialmente durante quella critica finestra della fase sacculare.

È una nuova tessera in quel complesso puzzle che è la salute dei neonati prematuri, e spero che questa ricerca possa stimolare ulteriori indagini per proteggere al meglio i loro polmoni in via di sviluppo.

Fonte: Springer