DNAJC7: La Proteina Chiave che Guida il Cancro al Fegato e Sfida l’Immunità

Ragazzi, oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero colpito nel campo della ricerca sul cancro, in particolare quello al fegato, noto come carcinoma epatocellulare (HCC). Sapete, l’HCC è un osso duro, una delle principali cause di morte per cancro nel mondo, soprattutto perché spesso lo si scopre tardi e le terapie non sono sempre efficaci come vorremmo. C’è un bisogno disperato di capire meglio cosa lo scatena e come fermarlo.

Una Proteina Sotto i Riflettori: DNAJC7

Nel complicato puzzle della biologia del cancro, ogni tanto spunta un pezzo che sembra particolarmente importante. Oggi, quel pezzo si chiama DNAJC7. Cos’è? È una proteina che fa parte della grande famiglia delle “heat shock proteins” (proteine da shock termico), in particolare della sottofamiglia DnaJ. Il suo lavoro principale, in condizioni normali, è aiutare altre proteine a “piegarsi” correttamente, mantenendo l’ordine e la stabilità all’interno della cellula. Immaginatela come un meticoloso organizzatore molecolare.

Finora, però, non si sapeva molto sul suo ruolo specifico nel carcinoma epatocellulare. Ed è qui che entra in gioco la ricerca di cui vi parlo. Studiando enormi database pubblici come TCGA, ICGC, GEO e TIMER – vere miniere d’oro di dati genomici e clinici – abbiamo iniziato a notare qualcosa di interessante.

DNAJC7: Più Ce N’è, Peggio È per il Fegato

La prima cosa saltata all’occhio è stata questa: nei tessuti tumorali dell’HCC, i livelli di DNAJC7 sono significativamente più alti rispetto ai tessuti sani circostanti. Non si tratta di una piccola differenza, ma di un aumento marcato, confermato da diverse analisi su migliaia di pazienti.

Ma la cosa più preoccupante è che questa alta espressione non è fine a se stessa. È direttamente collegata a uno stadio più avanzato della malattia e a una prognosi peggiore. In pratica, i pazienti con più DNAJC7 nel tumore tendono ad avere:

• Una sopravvivenza globale (OS) più bassa.
• Una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più breve.
• Una sopravvivenza libera da malattia (DFS) ridotta.

Analisi statistiche più complesse (come la regressione di Cox) hanno persino identificato l’espressione di DNAJC7 come un fattore di rischio indipendente per l’HCC. Questo significa che, anche tenendo conto di altri fattori come l’età o lo stadio del tumore, alti livelli di DNAJC7 rimangono un segnale d’allarme importante.

Ma Cosa Fa Esattamente DNAJC7 nelle Cellule Tumorali?

Ok, abbiamo visto che c’è una correlazione, ma come agisce concretamente questa proteina? Per capirlo, siamo passati dai dati ai test in laboratorio, usando linee cellulari di HCC (SK-HEP-1 e MHCC97H). L’idea era semplice: “spegnere” il gene DNAJC7 usando delle piccole molecole chiamate siRNA e vedere cosa succedeva.

I risultati sono stati netti. Quando abbiamo ridotto i livelli di DNAJC7 (un processo chiamato knockdown), le cellule tumorali hanno iniziato a comportarsi molto meno “malignamente”:

• Proliferazione ridotta: Crescevano molto più lentamente e formavano meno colonie.
• Minore capacità di invasione e migrazione: Test specifici (Transwell e scratch assay) hanno mostrato che le cellule “azzoppate” di DNAJC7 faticavano a muoversi e a invadere nuovi spazi, capacità fondamentali per la diffusione metastatica del cancro.

L’Impatto sul Ciclo Cellulare: Un Freno Inatteso

Andando ancora più a fondo, abbiamo usato la citometria a flusso per vedere come la mancanza di DNAJC7 influenzasse il ciclo cellulare, ovvero la sequenza di eventi che porta una cellula a dividersi. Qui la sorpresa: le cellule con meno DNAJC7 si bloccavano in una fase specifica chiamata fase S. Questa è la fase in cui la cellula duplica il proprio DNA prima di dividersi. Un blocco qui significa che la replicazione del DNA è disturbata, rallentando o impedendo la divisione cellulare.

Questo spiega in parte perché la riduzione di DNAJC7 frena la crescita del tumore. Sembra che questa proteina sia essenziale per mantenere l’integrità e la progressione regolare del ciclo cellulare nelle cellule cancerose. Togliendola, si inceppa il meccanismo.

DNAJC7 e il Microambiente Immunitario: Un Gioco di Inganni

Ma non è finita qui. Il cancro non è solo una questione di cellule impazzite che si moltiplicano; è anche una battaglia (o una tregua ingannevole) con il nostro sistema immunitario. Il cosiddetto microambiente tumorale è un ecosistema complesso dove cellule tumorali e cellule immunitarie interagiscono.

Analizzando i dati con strumenti come TIMER, abbiamo scoperto un’altra cosa affascinante: l’espressione di DNAJC7 è correlata all’infiltrazione di diverse cellule immunitarie nel tumore, tra cui:

• Linfociti B
• Macrofagi
• Linfociti T CD4+ e CD8+
• Neutrofili
• Cellule dendritiche

Ancora più importante, alti livelli di DNAJC7 sono associati all’espressione di molecole “checkpoint immunitari” come PD-1 (PDCD1) e CTLA4. Queste molecole agiscono come freni sul sistema immunitario, impedendogli di attaccare efficacemente il tumore. È come se DNAJC7, oltre a far correre le cellule tumorali, aiutasse anche a renderle “invisibili” o protette dalle nostre difese. Questo è cruciale, perché molti farmaci immunoterapici moderni mirano proprio a bloccare questi checkpoint. La connessione con DNAJC7 apre scenari interessanti per future terapie combinate.

Le Vie di Segnalazione Coinvolte

Per avere un quadro più completo, abbiamo usato un’analisi chiamata GSEA (Gene Set Enrichment Analysis). Questa tecnica ci permette di vedere quali “programmi” molecolari (vie di segnalazione) sono più attivi quando DNAJC7 è altamente espresso. I risultati confermano quanto visto finora: DNAJC7 sembra accendere interruttori legati a:

• Replicazione del DNA
• Regolazione del Ciclo Cellulare
• Segnalazione WNT (una via fondamentale per la crescita e lo sviluppo, spesso deregolata nei tumori)
• Riparazione per Ricombinazione Omologa (un meccanismo di riparazione del DNA)

Tutte queste vie sono cruciali per la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali.

Cosa Significa Tutto Questo? DNAJC7 Come Bersaglio

Mettendo insieme tutti i pezzi, emerge un quadro chiaro: DNAJC7 agisce come un vero e proprio oncogene nel carcinoma epatocellulare. Non solo la sua alta espressione è un segnale di pericolo per la prognosi dei pazienti, ma la proteina stessa sembra giocare un ruolo attivo nel:

• Promuovere la proliferazione, la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali.
• Influenzare il ciclo cellulare, in particolare la fase S.
• Modulare il microambiente immunitario, favorendo l’infiltrazione di certe cellule e l’espressione di checkpoint che aiutano il tumore a evadere le difese immunitarie.

Questa scoperta è entusiasmante perché identifica DNAJC7 come un potenziale biomarcatore per la diagnosi e la prognosi dell’HCC, ma soprattutto come un possibile bersaglio terapeutico. Immaginate farmaci in grado di bloccare specificamente l’azione di DNAJC7: potrebbero rallentare la crescita del tumore e forse renderlo più vulnerabile all’attacco del sistema immunitario o ad altre terapie.

Certo, la strada è ancora lunga. Questi studi si basano principalmente su analisi di dati e test *in vitro*. Serviranno conferme *in vivo* (su modelli animali) e studi clinici per capire se bloccare DNAJC7 sia una strategia sicura ed efficace nell’uomo. Ma è un passo avanti significativo nella comprensione di questo tumore complesso e apre nuove speranze per i pazienti. Continueremo a indagare!

Fonte: Springer