Dipyanone: Vi presento il “cugino” sintetico del metadone che sta preoccupando tutti

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che sta emergendo nel mondo un po’ oscuro delle nuove sostanze psicoattive, qualcosa che ci riguarda da vicino, anche se magari non ce ne rendiamo conto subito. Parliamo di Dipyanone, un nome che probabilmente non avete mai sentito, ma che sta iniziando a far drizzare le antenne a tossicologi, medici e forze dell’ordine.

Un nuovo volto nel mondo degli oppioidi sintetici

Viviamo in un’epoca in cui le droghe sintetiche spuntano come funghi, spesso create in laboratorio per aggirare le leggi e offrire effetti potenti, ma con rischi enormi. Negli ultimi anni, abbiamo sentito parlare tanto degli analoghi del fentanil, sostanze potentissime che hanno causato una vera e propria emergenza sanitaria in molte parti del mondo. Ma ora che questi sono stati messi sotto stretto controllo, il mercato illegale non si è certo fermato. Anzi, si è evoluto.

Ecco che entrano in gioco nuove classi di oppioidi sintetici (li chiamiamo NSO, Novel Synthetic Opioids), come i nitazeni, di cui forse avrete sentito parlare per la loro pericolosità. Ma la novità più recente, emersa nel 2021, è una sottofamiglia che potremmo definire “parenti” del metadone. E tra questi, il protagonista della nostra chiacchierata è proprio il Dipyanone.

Pensate, questa molecola non è nuovissima in senso assoluto. Fu descritta per la prima volta addirittura nel 1946 come potenziale farmaco analgesico! Studi su animali e sull’uomo all’epoca suggerivano un’attività simile a quella del metadone, con una dose letale simile nei topi. Quindi, non proprio una passeggiata.

Perché ci preoccupa oggi?

Il problema è che il Dipyanone è riemerso dal passato ed è stato trovato in sequestri di droga in Europa (Germania, Slovenia) a partire dal 2021, e purtroppo è stato anche collegato a casi di overdose fatale, soprattutto in Germania tra il 2022 e il 2023, e persino negli Stati Uniti. Questo ci dice due cose: primo, che si sta diffondendo rapidamente; secondo, che è potenzialmente molto pericoloso.

Anche se magari non è potente come alcuni fentanili o nitazeni, il suo profilo è molto simile a quello del metadone. Questo significa che può causare effetti come:

• Depressione del sistema nervoso centrale
• Depressione respiratoria (la causa più comune di morte per overdose da oppioidi)
• Bradicardia (rallentamento del battito cardiaco)
• Ipotensione (pressione bassa)

E, naturalmente, ha un potenziale di abuso e dipendenza paragonabile a quello del metadone stesso. Il fatto che non sia ancora specificamente menzionato in molte leggi sul controllo delle droghe lo rende ancora più insidioso, anche se potrebbe ricadere sotto le leggi sugli “analoghi” in diversi paesi.

Capire come funziona: il metabolismo nel nostro corpo

Quando una nuova sostanza come questa compare sulla scena, una delle prime cose che noi scienziati dobbiamo capire è: cosa succede quando entra nel nostro corpo? Come viene trasformata (metabolizzata)? E soprattutto, possiamo trovare delle “tracce” specifiche (biomarcatori) che ci dicano con certezza che una persona ha assunto proprio quella sostanza? Questo è fondamentale per la diagnosi in ospedale e per le indagini forensi.

Ed è qui che entra in gioco lo studio di cui vi parlo oggi. Abbiamo cercato di svelare il destino metabolico del Dipyanone usando un approccio combinato:

1. Predizioni al computer (in silico): Abbiamo usato software specializzati (come GLORYx) per prevedere quali trasformazioni chimiche il nostro corpo potrebbe operare sul Dipyanone.
2. Esperimenti in laboratorio (in vitro): Abbiamo messo il Dipyanone a contatto con cellule del fegato umano (epatociti) in provetta, per vedere come viene effettivamente trasformato.
3. Analisi su campioni reali (in vivo): Abbiamo analizzato campioni di urina provenienti da casi forensi reali in cui era stato rilevato il Dipyanone.

Le scoperte sul metabolismo: una trasformazione inaspettata

E qui arriva il bello! Il nostro corpo fa qualcosa di piuttosto interessante con il Dipyanone. La trasformazione principale non è una semplice aggiunta o rimozione di piccoli pezzi. Avviene un processo più complesso: l’anello pirrolidinico (una parte specifica della molecola) si apre, formando una catena laterale che può poi diventare un alcol (N-butan-4-olo) o un acido (acido N-butanoico). Ma non finisce qui! Questa catena poi si “richiude” in un modo diverso, formando due nuovi composti principali che abbiamo chiamato EMDPB (M12 nello studio) ed EMDPBA (M13).

Questi due metaboliti, EMDPB ed EMDPBA, sono risultati essere i più abbondanti sia negli esperimenti in vitro con gli epatociti sia nei campioni di urina reali. Questa è un’ottima notizia per noi, perché significa che potrebbero essere i biomarcatori specifici che cercavamo! Se troviamo EMDPB ed EMDPBA nelle urine di una persona, possiamo essere abbastanza sicuri che abbia assunto Dipyanone.

Curiosamente, le previsioni al computer non avevano previsto questi due metaboliti principali. Questo ci ricorda che, per quanto utili siano i modelli computazionali, a volte la biologia ci sorprende con reazioni chimiche complesse e inaspettate che i software non sono ancora in grado di prevedere perfettamente. La chimica organica e la conoscenza delle vie metaboliche “strane” restano fondamentali!

Come agisce? Il profilo farmacologico

Ok, abbiamo capito come il corpo lo trasforma. Ma cosa fa esattamente il Dipyanone a livello molecolare? Come produce i suoi effetti (e i suoi pericoli)? Per capirlo, abbiamo testato la sua capacità di attivare i principali recettori oppioidi nel nostro cervello e corpo:

• Recettore µ (MOR): È il principale bersaglio della maggior parte degli oppioidi, inclusi morfina, eroina, fentanil e metadone. È responsabile degli effetti analgesici ed euforici, ma anche della depressione respiratoria e della dipendenza.
• Recettore κ (KOR): Coinvolto in effetti come disforia, sedazione e allucinazioni.
• Recettore δ (DOR): Contribuisce all’analgesia, ma ha anche un ruolo nell’umore e nelle funzioni cognitive.

Abbiamo usato un test sofisticato (un saggio HTRF® basato sul legame GTP Gi) per misurare quanto potentemente (EC50) e quanto efficacemente (Emax) il Dipyanone attiva questi recettori.

I risultati sono stati chiari: il Dipyanone è un potente agonista del recettore MOR. La sua potenza (EC50 di 96.8 nM) è risultata inferiore a quella del fentanil (circa 4 volte meno potente nel nostro test), ma la sua efficacia (Emax del 106% rispetto al fentanil) è molto alta, praticamente identica a quella del fentanil. Questo conferma il suo profilo simile al metadone e suggerisce che può indurre forte analgesia ed euforia, ma anche un rischio significativo di depressione respiratoria potenzialmente fatale e un alto potenziale di dipendenza.

Sugli altri due recettori, KOR e DOR, l’attività del Dipyanone è risultata molto più bassa sia in termini di potenza che di efficacia. Questo profilo d’azione selettivo per il MOR è, ancora una volta, molto simile a quello del metadone.

Cosa significano questi risultati nel mondo reale?

Mettiamo insieme i pezzi. Abbiamo una nuova droga sintetica sul mercato illegale, strutturalmente simile al metadone. Studi di laboratorio e analisi su casi reali ci dicono che:

• Viene metabolizzata in modo specifico, producendo EMDPB ed EMDPBA, che possiamo usare come “spie” per rilevarne l’assunzione.
• Agisce potentemente sul recettore MOR, il che la rende efficace come analgesico (se fosse un farmaco) ma anche molto pericolosa per il rischio di overdose e dipendenza.
• Il suo profilo generale è molto simile a quello del metadone.

I casi di decesso riportati, con concentrazioni nel sangue che in un caso hanno raggiunto i 720 ng/mL (un valore considerato potenzialmente letale anche per il metadone, che ha soglie di rischio tra 200-400 ng/mL), confermano la pericolosità di questa sostanza. Anche a concentrazioni più basse (come 80 ng/mL in un altro caso), se combinata con altre droghe, può contribuire a esiti fatali.

Guardando al futuro: cosa dobbiamo fare?

Questo studio ci ha dato informazioni preziose sul Dipyanone, in particolare sui suoi metaboliti chiave (EMDPB ed EMDPBA) e sul suo meccanismo d’azione. Ora sappiamo cosa cercare nei laboratori di tossicologia per identificarlo. Sappiamo che è una sostanza potente e pericolosa, con rischi simili al metadone.

Tuttavia, c’è ancora lavoro da fare. Sarebbe importante capire quali enzimi specifici (come i citocromi P450, ad esempio il CYP2B6 che metabolizza il metadone) sono responsabili della sua trasformazione, perché questo potrebbe influenzare il rischio di interazioni con altri farmaci o la variabilità individuale nella risposta. Inoltre, sarebbe utile valutare l’attività farmacologica dei metaboliti stessi (EMDPB ed EMDPBA), anche se sospettiamo possano essere meno attivi, come nel caso dell’EDDP per il metadone.

La comparsa del Dipyanone è un altro campanello d’allarme sulla continua evoluzione del mercato delle droghe sintetiche. Richiede vigilanza costante da parte delle autorità sanitarie, dei laboratori e delle forze dell’ordine, e una ricerca continua per capire e anticipare queste minacce emergenti alla salute pubblica.

Spero che questa “immersione” nel mondo del Dipyanone vi sia stata utile per capire meglio di cosa parliamo quando sentiamo di “nuove droghe sintetiche”. È un campo complesso, ma conoscerlo è il primo passo per affrontarlo.

Fonte: Springer