Digossina: L’Arma Segreta Contro le Cellule Tumorali Viaggiatrici?

Amici, oggi vi parlo di una scoperta che mi ha lasciato davvero a bocca aperta, una di quelle che ti fa pensare: “Ma guarda un po’ dove si nascondono le soluzioni!”. Immaginate un farmaco che molti di noi conoscono, magari perché lo prende un nonno o un parente per il cuore, e scoprite che potrebbe avere un ruolo chiave nella lotta contro uno dei nemici più subdoli del cancro: le metastasi. Sto parlando della digossina, e di come sembra possa dare del filo da torcere alle cellule tumorali circolanti (CCC), quelle piccole canaglie che si staccano dal tumore primario e vanno in giro per il corpo a cercare nuovi posti dove attecchire.

Ma cosa sono queste Cellule Tumorali Circolanti (CCC)?

Pensate al tumore primario come a una sorta di “città madre” delle cellule cancerose. Alcune di queste cellule, per vari motivi, decidono di “emigrare”. Si staccano, entrano nel flusso sanguigno e iniziano un viaggio pericoloso. Queste sono le CCC. La loro presenza nel sangue non è mai un buon segno, anzi, spesso è correlata a una prognosi peggiore e a un rischio maggiore di sviluppare metastasi, cioè tumori secondari in organi distanti. Per il cancro gastrico, ad esempio, il fegato è una meta tristemente comune per queste cellule viaggiatrici. Ridurre il numero di queste CCC è quindi un obiettivo cruciale se vogliamo bloccare le metastasi sul nascere.

Il Trucco della Sopravvivenza: Resistere all’Anoikis

Ora, la vita di una CCC non è tutta rose e fiori. Quando una cellula normale si stacca dalla sua “casa”, la matrice extracellulare (ECM) – una specie di impalcatura che tiene insieme i tessuti – va incontro a un processo di morte cellulare programmata chiamato anoikis. È un meccanismo di sicurezza del nostro corpo. Le cellule tumorali, però, per diventare metastatiche devono imparare a fregare questo sistema, devono diventare resistenti all’anoikis. Se non ci riuscissero, morirebbero durante il loro viaggio nel sangue, e addio metastasi. Capire come fanno a sopravvivere è fondamentale per trovare nuovi modi per fermarle.

Un Attore Inaspettato: l’Isoforma α3 della Na+/K+-ATPasi (α3NaK)

Ed è qui che entra in gioco una proteina un po’ particolare: l’isoforma α3 della Na+/K+-ATPasi, che abbrevieremo in α3NaK. La Na+/K+-ATPasi, detta anche pompa sodio-potassio, è un enzima fondamentale presente sulla membrana di quasi tutte le nostre cellule. La sua isoforma più comune, la α1, lavora instancabilmente per mantenere l’equilibrio degli ioni sodio e potassio, essenziale per un sacco di funzioni cellulari. L’isoforma α3, invece, è tipicamente espressa ad alti livelli nelle cellule neuronali, dove ha un ruolo importante. Recentemente, però, si è scoperto qualcosa di molto interessante: l’α3NaK sembra comportarsi in modo strano nelle cellule tumorali. In particolare, in cellule tumorali “attaccate”, l’α3NaK se ne sta buona buona all’interno della cellula, in vescicole. Ma quando la cellula si stacca – proprio come una CCC – ecco che l’α3NaK fa le valigie e si sposta sulla membrana plasmatica, la superficie esterna della cellula! E indovinate un po’? Questa sua “gita” sulla membrana sembra proprio aiutare le cellule tumorali staccate a sopravvivere. Nello studio che vi racconto, i ricercatori hanno visto proprio questo nelle CCC isolate da pazienti con cancro gastrico: l’α3NaK era lì, bella in vista sulla membrana. Ma se queste stesse cellule venivano fatte riattaccare a una piastra di coltura, l’α3NaK tornava mogia mogia nel citoplasma.

Questo suggerisce che il meccanismo di traslocazione dell’α3NaK sulla membrana indotto dal distacco sia un evento chiave per la sopravvivenza delle CCC. E se potessimo bloccare questo spostamento?

Entra in Scena la Digossina: Un Glicoside Cardiaco con un Nuovo Bersaglio

Ed ecco che la nostra vecchia amica digossina fa il suo ingresso trionfale. La digossina è un glicoside cardiaco, un farmaco usato da decenni per trattare alcune patologie del cuore. I glicosidi cardiaci sono noti per bersagliare proprio la Na+/K+-ATPasi. La cosa affascinante emersa da questo studio è che la digossina, a concentrazioni nanomolari (cioè bassissime!), sembra inibire selettivamente l’attività enzimatica e la traslocazione sulla membrana dell’α3NaK nelle cellule di cancro gastrico (le cellule MKN45 usate negli esperimenti), senza disturbare più di tanto la “brava lavoratrice” α1NaK, l’isoforma ubiquitaria. È come se la digossina avesse una mira preferenziale per l’α3NaK “fuori posto” delle cellule tumorali.

Cosa succede quando la digossina blocca l’α3NaK? Beh, le cellule tumorali staccate, private del supporto dell’α3NaK sulla loro membrana, diventano molto più vulnerabili all’anoikis. Nello studio, il trattamento con digossina ha aumentato significativamente l’attività della caspasi 3/7 (un marcatore di apoptosi, o morte cellulare programmata) e ha ridotto la vitalità delle cellule MKN45 mantenute in sospensione (cioè staccate). In pratica, la digossina le spinge al suicidio!

Le Prove sul Campo: Dalle Cellule Pazienti ai Modelli Animali

I ricercatori non si sono fermati qui. Hanno testato la digossina anche in modelli animali di cancro gastrico (topi nude a cui erano state iniettate cellule MKN45). E i risultati sono stati davvero incoraggianti! La somministrazione intraperitoneale di digossina (a dosi che nei topi portano a concentrazioni plasmatiche simili a quelle terapeutiche umane) ha fatto due cose importantissime:

• Ha ridotto significativamente il numero di CCC nel sangue dei topi.
• Ha soppresso la formazione di metastasi epatiche.

Pensateci: meno cellule cancerose in circolazione e meno tumori secondari nel fegato. Il tutto senza che il peso corporeo dei topi o il peso del tumore primario nello stomaco cambiassero significativamente, suggerendo che l’effetto principale della digossina, a queste dosi, sia proprio sulle cellule “viaggiatrici” e sul processo metastatico, piuttosto che sulla crescita del tumore già formato.

Il Contesto Cellulare: L’Importanza della Matrice Extracellulare (ECM)

Un altro pezzetto del puzzle riguarda la matrice extracellulare (ECM). Sembra che la perdita di contatto con i componenti dell’ECM sia proprio il segnale che fa scattare la traslocazione dell’α3NaK. Nello studio, infatti, aggiungendo componenti dell’ECM (come fibronectina, collagene e laminina) alla soluzione in cui si trovavano le cellule MKN45 staccate, l’espressione di α3NaK sulla superficie cellulare diminuiva. È come se, sentendo di nuovo “terra sotto i piedi”, l’α3NaK tornasse al suo posto.

Interessante anche il discorso sulle integrine, recettori che legano l’ECM. Le CCC dei pazienti con cancro gastrico esprimevano l’integrina α5, ma non la fibronectina (uno dei principali componenti dell’ECM a cui l’integrina α5 si lega). Questo suggerisce che le cellule, una volta staccate dal tumore primario, perdono i componenti dell’ECM, e questo innesca la migrazione dell’α3NaK sulla membrana per sfuggire all’anoikis. Successivamente, nel torrente circolatorio, potrebbero incontrare fibronectina e usarla, tramite l’integrina α5, per aggregarsi, un altro trucchetto per sopravvivere e metastatizzare.

Un Meccanismo Elegante e una Speranza Concreta

Quindi, ricapitolando, sembra che l’α3NaK giochi un ruolo essenziale per la sopravvivenza delle CCC nel cancro gastrico. La sua traslocazione sulla membrana plasmatica quando le cellule si staccano è una sorta di scudo anti-anoikis. La digossina, inibendo questa traslocazione e l’attività dell’α3NaK, smaschera le CCC, rendendole vulnerabili e riducendo la loro capacità di dare metastasi. È un meccanismo d’azione piuttosto specifico e affascinante.

Vale la pena notare che la digossina potrebbe avere anche altri effetti anti-metastatici. Altri studi, ad esempio, hanno suggerito che i glicosidi cardiaci possano dissociare i cluster di CCC (aggregati di cellule tumorali circolanti, ancora più pericolosi delle singole cellule), rendendoli più facili da eliminare. Quindi, la digossina potrebbe agire su più fronti!

C’è persino uno studio clinico di fase I (NCT03928210) in corso per valutare la capacità della digossina di rompere questi cluster di CCC in pazienti con cancro al seno avanzato o metastatico, e i primi risultati sembrano positivi nel ridurre la dimensione media dei cluster. Chissà che l’induzione dell’anoikis che abbiamo visto in questo studio non sia un altro meccanismo, magari a monte, con cui la digossina esercita i suoi effetti benefici.

Cosa ci Riserva il Futuro?

Certo, siamo ancora nel campo della ricerca, e ci vorranno altri studi per confermare questi risultati e capire se la digossina possa davvero diventare una terapia standard per prevenire le metastasi in alcuni tipi di cancro. Bisogna anche capire meglio perché la digossina sembri avere questa affinità particolare per l’α3NaK delle cellule tumorali rispetto a quella delle cellule normali. Forse l’ambiente cellulare diverso gioca un ruolo?

Resta il fatto che questa ricerca apre una prospettiva davvero intrigante: riutilizzare un vecchio farmaco, ben conosciuto e con un profilo di sicurezza noto, per una nuova, importantissima battaglia. L’idea di poter “disarmare” specificamente le cellule tumorali circolanti inducendole all’anoikis è una strategia terapeutica promettente. E chissà, forse un giorno la digossina, o farmaci simili che bersagliano l’α3NaK, diventeranno parte del nostro arsenale per rendere la vita molto, molto più difficile alle cellule cancerose che cercano di diffondersi. Io, come sempre, faccio il tifo per la scienza!

Fonte: Springer