Reni Maschili e Femminili: Un Viaggio Molecolare Svela Differenze Inaspettate nel Tempo

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo microscopico dei reni, organi fondamentali ma spesso sottovalutati. Sapete che ci sono differenze significative tra i reni maschili e femminili, non solo nella struttura ma anche nel modo in cui funzionano e, purtroppo, in come si ammalano? Molte malattie renali, e persino alcuni tipi di cancro al rene, mostrano una chiara “preferenza” per un sesso rispetto all’altro. Ma perché? Cosa succede a livello molecolare?

Per capirci qualcosa di più, insieme al mio team ci siamo imbarcati in un progetto ambizioso: creare una sorta di atlante molecolare super dettagliato del rene di topo, seguendone lo sviluppo e l’invecchiamento sia nei maschi che nelle femmine. Non ci siamo accontentati di una sola tecnica, ma ne abbiamo integrate ben sei diverse, tra cui analisi a livello di singola cellula (per capire cosa fa ogni cellula individualmente), analisi spaziali (per vedere dove si trovano queste cellule nel rene) e analisi della cromatina (per capire come il DNA è “impacchettato” e quali geni sono pronti per essere attivati). Abbiamo esaminato campioni di rene in sei momenti chiave della vita del topo: dallo stadio embrionale, alla nascita, all’adolescenza (3 settimane), all’età adulta (12 e 52 settimane) fino alla vecchiaia (92 settimane). Un lavoro enorme, ma ne è valsa la pena!

Il “Cuore” delle Differenze: I Tubuli Prossimali

Una delle scoperte più eclatanti è stata che la maggior parte delle differenze tra maschi e femmine si concentra in una parte specifica del rene chiamata tubulo prossimale (PT). Pensate ai reni come a delle sofisticatissime stazioni di filtraggio: i tubuli prossimali sono tra i primi a “lavorare” il filtrato, riassorbendo sostanze utili. Ebbene, è proprio qui che abbiamo trovato centinaia di geni espressi in modo diverso tra i due sessi.

La cosa interessante è che queste differenze non ci sono dalla nascita. Emergono prepotentemente dopo le 3 settimane di vita, un periodo che corrisponde più o meno alla pubertà nei topi. Questo ci ha subito fatto pensare a un ruolo chiave degli ormoni sessuali, come il testosterone nei maschi e gli estrogeni nelle femmine. E infatti, le nostre analisi suggeriscono proprio questo: sembra che gli ormoni regolino l’espressione di questi geni “sessualmente dimorfici” sia in modo diretto (legandosi a specifiche regioni del DNA) sia indiretto (attivando altre vie di segnalazione).

Ad esempio, abbiamo visto che nei maschi, il recettore degli androgeni (AR) sembra giocare un ruolo diretto nell’attivare geni specifici maschili nei tubuli prossimali. Nelle femmine, la situazione pare più complessa: non abbiamo trovato prove schiaccianti di un controllo diretto da parte dei recettori degli estrogeni su molti geni specifici femminili. Piuttosto, sembra che gli estrogeni possano agire indirettamente, ad esempio influenzando i livelli di prolattina, un altro ormone, che a sua volta attiva una cascata di segnali (la via JAK/STAT) che regola geni come Socs2, un gene che abbiamo trovato essere molto più espresso nelle femmine.

Non Solo Quali Geni, Ma Anche Dove: L’Importanza dello Spazio

Ma non ci siamo fermati a capire *quali* geni fossero diversi. Grazie alle tecniche di trascrittomica spaziale (come Visium e Xenium), siamo riusciti a vedere *dove* esattamente nel rene queste differenze si manifestano. È come avere una mappa GPS molecolare! Abbiamo scoperto che esistono dei veri e propri “pattern spaziali” di espressione genica diversi tra maschi e femmine, soprattutto nella corteccia renale (la parte più esterna) e in una zona chiamata striscia esterna della midollare esterna (OSOM).

Prendiamo ad esempio il gene Akr1c21 (legato al metabolismo degli steroidi): nei maschi è molto espresso nei tubuli prossimali della OSOM, mentre nelle femmine in quella stessa zona la sua espressione crolla. Al contrario, geni come Prlr (recettore della prolattina), Jak2 e Socs2 (coinvolti nella via di segnalazione che menzionavo prima) sono molto più espressi nelle femmine, sempre in quella specifica regione OSOM dei tubuli prossimali. Questo ci dice che la regolazione ormonale e le differenze funzionali non sono uniformi in tutto il rene, ma specifiche di certe “micro-aree”. Un altro gene interessante, Pigr, mostra un picco di espressione nei maschi proprio al confine tra corteccia e midollare, una zona nota per essere suscettibile a danni. Questo gene è legato alla risposta immunitaria e potrebbe avere un ruolo nell’insorgenza di alcuni tumori renali, più frequenti negli uomini. Capire queste localizzazioni precise è fondamentale!

L’Invecchiamento? Diverso Anche Quello!

E cosa succede quando i reni invecchiano? Anche qui, maschi e femmine non seguono esattamente la stessa strada. Abbiamo confrontato i reni dei topi anziani (92 settimane) con quelli più giovani (12 settimane). In generale, con l’età abbiamo notato un accumulo di cellule immunitarie in entrambi i sessi, segno di un’infiammazione cronica di basso grado tipica dell’invecchiamento.

Tuttavia, guardando ai cambiamenti nell’espressione genica legati all’età nei diversi tipi di cellule renali, abbiamo visto differenze notevoli:

• Nei tubuli prossimali (PT), i maschi mostravano alterazioni legate all’età molto più marcate rispetto alle femmine. Molti geni che erano fortemente espressi nei maschi giovani tendevano a diminuire con l’età (come Acsm3 e Cyp7b1).
• Nell’ansa di Henle (LOH) e nei dotti collettori (CD), invece, erano le femmine a mostrare più cambiamenti legati all’invecchiamento.
• Abbiamo anche identificato geni legati alla senescenza cellulare (un processo chiave dell’invecchiamento) che cambiavano con l’età in modo diverso nei due sessi, come Pappa (più alto e in aumento con l’età nelle femmine) e Spp1 (anch’esso in aumento nelle femmine anziane e potenzialmente legato alla formazione di calcoli renali).

Questo sottolinea quanto sia importante studiare l’invecchiamento considerando sempre il sesso come variabile biologica fondamentale. I meccanismi e forse anche le strategie per contrastare l’invecchiamento renale potrebbero dover essere diverse per uomini e donne.

Dai Topi all’Uomo: Somiglianze Sorprendenti

Ok, tutto molto interessante nei topi, ma quanto di questo si applica a noi umani? Abbiamo confrontato i nostri dati con dataset pubblici di reni umani. Ebbene, le somiglianze sono notevoli! Anche nell’uomo, il tubulo prossimale è il “re” delle differenze sessuali a livello genico. Moltissimi geni identificati come “maschili” o “femminili” nel topo mostrano lo stesso comportamento nell’uomo.

Abbiamo anche validato alcune scoperte a livello di proteina usando campioni di rene umano. Ad esempio, abbiamo confermato che la proteina SOCS2 è significativamente più abbondante nei tubuli prossimali delle donne, mentre CYP4B1 e INMT lo sono negli uomini, proprio come avevamo visto nei topi! Questo è rassicurante e suggerisce che i meccanismi che abbiamo iniziato a svelare nei topi potrebbero essere rilevanti anche per la salute renale umana.

Un esempio clinico? Abbiamo osservato il gene DOCK5, più espresso nei tubuli prossimali maschili sia nei topi che negli umani. Analizzando dati di pazienti con carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC), abbiamo visto che alti livelli di DOCK5 nel tumore erano associati a una sopravvivenza peggiore nei pazienti maschi, ma non nelle femmine. Questo è solo un esempio di come queste differenze di base potrebbero influenzare la progressione delle malattie e forse anche la risposta ai trattamenti.

Cosa Ci Portiamo a Casa?

Questo studio, integrando così tante tecnologie avanzate e coprendo l’intera vita dell’organismo, ci ha dato una visione senza precedenti delle differenze sessuali nel rene. Abbiamo capito che:

• Le differenze sono marcate, soprattutto nei tubuli prossimali, ed emergono con la maturità sessuale, guidate dagli ormoni.
• La regolazione ormonale è complessa: diretta (androgeni nei maschi) e indiretta (estrogeni/prolattina nelle femmine).
• Queste differenze non sono uniformi, ma hanno pattern spaziali specifici all’interno del rene.
• L’invecchiamento renale segue traiettorie diverse nei due sessi.
• Molte di queste scoperte fatte nei topi trovano riscontro nell’uomo, con potenziali implicazioni per la comprensione e il trattamento delle malattie renali.

È chiaro che considerare il sesso come una variabile biologica fondamentale è cruciale nella ricerca biomedica, specialmente per organi come il rene. Spero che questo viaggio nel microcosmo renale vi abbia affascinato quanto ha affascinato me e il mio team nel condurre questa ricerca! C’è ancora tanto da scoprire, ma ogni passo avanti ci avvicina a capire meglio come funzioniamo e come possiamo mantenerci in salute più a lungo.

Fonte: Springer