LATE-NC vs FTLD-TDP: Svelato il Mistero della Diagnosi Differenziale nel Cervello che Invecchia!

Ciao a tutti, appassionati di scienza e misteri del cervello! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel cuore della neuropatologia, un campo dove distinguere tra diverse malattie neurodegenerative può essere una vera sfida, quasi un lavoro da detective. Parliamo di condizioni che colpiscono soprattutto le persone anziane e che condividono un “colpevole” molecolare comune: la proteina TDP-43.

Immaginate il cervello come una metropoli complessa. A volte, in alcuni quartieri (regioni cerebrali), si accumulano proteine “difettose” che creano scompiglio. La TDP-43 è una di queste. Quando si accumula in modo anomalo, può portare a diverse malattie, note collettivamente come “TDP-43-patie”. Tra queste, due ci interessano particolarmente oggi: la LATE-NC (che sta per “Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy neuropathologic change”) e la FTLD-TDP (degenerazione lobare frontotemporale con inclusioni di TDP-43).

La Sfida: Distinguere Due “Gemelle Diverse”

La LATE-NC è incredibilmente comune: pensate che si trova in oltre il 30% delle persone sopra gli 85 anni! Si manifesta con diversi livelli di gravità, classificati in stadi. Lo stadio 1 e 2 vedono la TDP-43 accumularsi principalmente nelle regioni limbiche (come amigdala e ippocampo, cruciali per memoria ed emozioni). Ma è lo Stadio 3 della LATE-NC a creare grattacapi diagnostici. Perché? Perché in questo stadio avanzato, la TDP-43 fa la sua comparsa anche nel giro frontale medio (MFG), una regione della corteccia cerebrale.

E qui sta il problema: anche la FTLD-TDP, una malattia neurodegenerativa spesso più aggressiva e legata a demenza frontotemporale o SLA, mostra accumuli di TDP-43 proprio nel MFG! Anzi, di solito ne ha molta di più. Ma come distinguere una LATE-NC particolarmente severa (Stadio 3) da una FTLD-TDP magari nelle sue fasi iniziali o con manifestazioni più lievi in quella zona? È come cercare di distinguere due persone molto simili basandosi su un solo dettaglio che potrebbero avere in comune. C’era bisogno di una “lente d’ingrandimento” più potente, di criteri più chiari.

La Nostra Indagine: Metodi e Materiali

Per affrontare questa sfida, abbiamo intrapreso uno studio approfondito, quasi un’indagine forense su campioni di tessuto cerebrale. Abbiamo analizzato centinaia di casi provenienti da diverse “banche del cervello” prestigiose: quella dell’Università del Kentucky (UK-BB), quella dello studio “The 90+ Study” dell’Università della California Irvine (UCI-BB) e quella della Mayo Clinic (Mayo-BB). Parliamo di migliaia di cervelli esaminati in totale per la presenza di patologia TDP-43!

Ci siamo concentrati sui casi di LATE-NC Stadio 3 e su vari tipi di FTLD-TDP. Abbiamo usato tecniche all’avanguardia come la patologia digitale: immaginate di scannerizzare vetrini di tessuto cerebrale ad altissima risoluzione e usare software intelligenti (come HALO) per quantificare con precisione quante strutture anomale di TDP-43 ci sono per millimetro quadrato nel famoso giro frontale medio (MFG). Non ci siamo fermati qui: abbiamo affiancato a questi dati quantitativi l’occhio esperto dei neuropatologi, che hanno valutato le caratteristiche qualitative delle lesioni (la loro forma, la loro distribuzione nelle diverse “stratificazioni” della corteccia cerebrale) e hanno usato metodi di conteggio manuale già validati.

Inoltre, abbiamo incrociato i dati patologici con le informazioni cliniche dei pazienti (i loro sintomi, il decorso della malattia) e con i dati genetici, grazie alla collaborazione con il National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) e l’Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (ADGC). Volevamo capire se ci fossero differenze anche a livello di sintomi o di predisposizione genetica tra LATE-NC Stadio 3 e FTLD-TDP, e anche tra LATE-NC Stadio 2 e Stadio 3.

I Risultati: Una Linea di Demarcazione (Quasi) Netta

Ebbene, i risultati sono stati illuminanti! Analizzando la quantità di “carico” di patologia TDP-43 nel giro frontale medio (MFG), abbiamo scoperto che nella stragrande maggioranza dei casi (oltre il 90%!) si poteva tracciare una linea di demarcazione abbastanza chiara.

Abbiamo osservato che esiste una sorta di soglia quantitativa:

• I casi di LATE-NC Stadio 3 tendevano ad avere una densità di strutture TDP-43 nel MFG relativamente più bassa (generalmente sotto le 100 strutture per mm² nella corteccia superficiale).
• I casi di FTLD-TDP (specialmente di tipo A) mostravano, come previsto, una densità molto più elevata, spesso superando quella soglia.

Questo suggerisce che la semplice misurazione del carico di TDP-43 nel MFG può essere un criterio diagnostico molto potente.

Attenzione alle “Zone Grigie”: I Casi Complicati

Ovviamente, come in ogni buona indagine, ci sono stati dei casi più complessi, delle “zone grigie” che inizialmente sembravano sovrapporsi. Ma analizzandoli più a fondo, siamo riusciti a trovare le chiavi per distinguerli:

1. FTLD-TDP di Tipo B con inclusioni “granulari” (gNCI): Alcuni casi di FTLD-TDP di tipo B avevano un carico quantitativo di TDP-43 nel MFG simile a quello della LATE-NC. Tuttavia, un esame qualitativo attento ha rivelato la presenza di inclusioni specifiche, chiamate gNCI (neuronal cytoplasmic inclusions granulari), che hanno un aspetto “polveroso” caratteristico al microscopio. Queste non si vedono nella LATE-NC! Quindi, la morfologia qui è decisiva.

2. FTLD-MND (con malattia del motoneurone): Alcuni pazienti con FTLD associata a malattia del motoneurone (simile alla SLA) mostravano livelli variabili di TDP-43 nel MFG, a volte bassi. Ma in questi casi, la storia clinica (sintomi motori) e la conferma autoptica della presenza di TDP-43 nei motoneuroni (nel midollo spinale o nella corteccia motoria) erano elementi chiave per la diagnosi corretta, indipendentemente dal carico nel MFG.

3. Un’entità emergente: la LNT: Abbiamo identificato un paio di casi intriganti. Clinicamente sembravano LATE (demenza amnestica), ma avevano livelli di TDP-43 nel MFG altissimi, simili a FTLD! Analisi più approfondite hanno rivelato una quantità enorme di un’altra proteina problematica, la tau, specialmente sotto forma di astrogliopatia tau legata all’invecchiamento (ARTAG) nell’ippocampo. Questi casi potrebbero rappresentare una condizione distinta e relativamente nuova chiamata LNT (Limbic-predominant Neuronal inclusion body 4R Tauopathy), che ha caratteristiche patologiche e genetiche (spesso legata a varianti del gene TMEM106B) proprie.

Prendendo in considerazione questi potenziali “tranelli”, siamo riusciti a sviluppare uno schema, una sorta di “rubrica diagnostica” (un diagramma di flusso decisionale), che ha permesso di classificare correttamente TUTTI i casi inclusi nel nostro studio. Questo combina la quantità di TDP-43 nel MFG, le caratteristiche qualitative delle lesioni e le informazioni cliniche essenziali.

LATE-NC Stadio 3: Altre Caratteristiche Emerse

Il nostro studio ha anche fatto luce su altri aspetti della LATE-NC Stadio 3:

* Rapporto con l’Alzheimer: Ci siamo chiesti se passare dallo Stadio 2 allo Stadio 3 della LATE-NC fosse associato a un peggioramento della patologia di Alzheimer (placche amiloidi e grovigli neurofibrillari di tau). Sorprendentemente, non abbiamo trovato differenze significative nel carico di patologia Alzheimer tra i due stadi avanzati di LATE-NC. Questo suggerisce che, sebbene LATE-NC e Alzheimer spesso coesistano, la progressione della LATE-NC al suo stadio più severo non sembra dipendere da un parallelo aggravamento dell’Alzheimer.
* Quadro Clinico: Analizzando i dati clinici del NACC, non abbiamo trovato differenze statisticamente significative nei test cognitivi o nei sintomi neuropsichiatrici tra i pazienti con LATE-NC Stadio 2 e Stadio 3. Questo risultato un po’ inatteso potrebbe dipendere dal fatto che il campione NACC analizzato era composto prevalentemente da persone già con demenza. Serviranno studi su coorti basate sulla popolazione generale per capire meglio l’impatto clinico specifico della progressione allo Stadio 3.
* Indizi Genetici: Qui abbiamo fatto una scoperta interessante! Analizzando alcune varianti genetiche note per essere associate al rischio di LATE-NC e FTLD-TDP, abbiamo visto che una specifica variante nel gene GRN (rs5848) sembrava essere particolarmente legata alla progressione verso lo Stadio 3. Le persone portatrici di due copie dell’allele di rischio T di rs5848 avevano una probabilità significativamente maggiore di trovarsi nello Stadio 3 rispetto allo Stadio 2. Al contrario, varianti nei geni TMEM106B e APOE (incluso l’allele ε4, famoso per l’Alzheimer) non mostravano questa associazione specifica con la progressione tra Stadio 2 e 3 in questa analisi.

Il gene GRN codifica per la progranulina, una proteina coinvolta in molti processi, inclusa l’infiammazione e la riparazione cellulare. Il fatto che una sua variante influenzi la progressione della LATE-NC apre nuove strade di ricerca sui meccanismi della malattia e potenziali bersagli terapeutici. È anche interessante notare che l’allele di rischio rs5848 è molto più comune nelle persone di origine africana, sottolineando l’importanza di studiare queste malattie in popolazioni diverse.

Conclusioni: Un Passo Avanti nella Diagnosi

In conclusione, il nostro lavoro dimostra che è possibile distinguere in modo affidabile la LATE-NC Stadio 3, anche nelle sue forme più severe, dalla FTLD-TDP e da altre patologie simili. La chiave sta nell’integrare diversi tipi di prove: la quantità di patologia TDP-43 nel giro frontale medio, le caratteristiche morfologiche specifiche delle lesioni e, fondamentale, la storia clinica del paziente. Abbiamo proposto una rubrica diagnostica che speriamo possa essere utile nella pratica autoptica.

Certo, ci sono limiti: abbiamo analizzato un numero relativamente piccolo di casi in dettaglio, le coorti erano poco diversificate etnicamente e la variabilità tecnica tra laboratori è sempre una sfida. Ma crediamo che questo studio rappresenti un passo avanti importante. Comprendere meglio queste malattie, saperle distinguere con precisione, è essenziale per sviluppare future terapie mirate e, un giorno, magari biomarcatori che ci permettano di diagnosticarle in vita. La ricerca continua, e ogni scoperta ci avvicina un po’ di più a svelare i complessi misteri del nostro cervello.

Fonte: Springer