Farmaci su Misura: La Mia Caccia Digitale a Nuovi Alleati Contro il Cancro!

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo della ricerca farmaceutica, un settore dove la creatività e la tecnologia si fondono per combattere nemici temibili come il cancro. Nello specifico, vi racconterò di come, armati di computer potentissimi e algoritmi intelligenti, siamo andati a caccia di nuove molecole capaci di mettere i bastoni tra le ruote a un cattivone chiamato VEGFR-2.

VEGFR-2: Un Bersaglio Cruciale nella Lotta al Cancro

Forse vi starete chiedendo: “Chi è questo VEGFR-2?”. Beh, immaginatevelo come un interruttore molecolare presente sulla superficie delle cellule endoteliali (quelle che rivestono i nostri vasi sanguigni). Quando viene attivato, VEGFR-2 dà il via all’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni. Questo processo è fondamentale per la vita, pensate alla guarigione delle ferite o allo sviluppo fetale. Tuttavia, i tumori sono furbi e sfruttano l’angiogenesi a loro vantaggio: secernono stimolatori come il VEGF per “ordinare” la costruzione di nuovi vasi che portino loro nutrienti e ossigeno, permettendogli di crescere e diffondersi. Ecco perché bloccare VEGFR-2 è una strategia super interessante per affamare il cancro!

Esistono già farmaci che fanno questo lavoro, come il vandetanib (il primo a base di chinazolina, una struttura chimica che ci piace un sacco!) o il più recente fruquintinib. Però, come spesso accade, questi farmaci possono avere effetti collaterali o sviluppare resistenze. C’è quindi un bisogno costante di trovare nuove molecole, più efficaci e con meno problemi.

La Magia del “In Silico”: Disegnare Farmaci al Computer

Qui entro in gioco io, o meglio, il mio team e il nostro approccio in silico. Invece di passare anni in laboratorio a sintetizzare e testare migliaia di composti alla cieca (un processo lungo, costoso e che richiede un sacco di risorse, inclusi test su animali), usiamo la potenza dei computer. Questo si chiama Computer-Aided Drug Design (CADD), ed è un po’ come essere architetti di molecole.

Nel nostro studio, ci siamo concentrati sui derivati della chinazolina, una famiglia di composti che ha già dimostrato di saperci fare contro VEGFR-2. Il nostro primo passo è stato usare una tecnica chiamata 2D-QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship). Immaginatela come un modo per insegnare al computer a riconoscere quali caratteristiche strutturali di una molecola la rendono più o meno potente contro il nostro bersaglio. Abbiamo usato un software chiamato CORALSEA, che si basa sull’ottimizzazione Monte Carlo, per generare sei modelli QSAR. Questi modelli, allenati su un set di dati di 288 derivati della chinazolina con attività nota contro VEGFR-2, ci hanno aiutato a capire quali “pezzi” della molecola favoriscono l’attività (i “promoters”) e quali invece la ostacolano (gli “hinderers”). Il modello M4 è risultato il migliore, con un’ottima capacità predittiva (circa l’83%!).

Con queste informazioni preziose, abbiamo preso il composto meno potente del nostro set di dati (chiamato SM33) e abbiamo iniziato a “ristrutturarlo” digitalmente. Abbiamo tolto gli “hinderers” e aggiunto i “promoters”, un po’ come fare un tuning a un’auto per renderla più performante. Questo processo ci ha portato a disegnare una nuova serie di composti, chiamati DDSL6a-DDSL6l. Tra questi, uno in particolare, DDSL6j, ha mostrato sulla carta un’attività (pIC50 predetta di 8.07) davvero promettente!

Docking Molecolare e Dinamica: Vedere le Molecole in Azione

Avere un bel progetto è un conto, ma come si comporterà la nostra molecola nel mondo reale, o quasi? Per scoprirlo, siamo passati al molecular docking. È come provare una chiave in una serratura: abbiamo “inserito” virtualmente i nostri nuovi composti (e anche il farmaco di riferimento sorafenib e il nostro SM33) nel sito di legame di VEGFR-2 (usando la struttura cristallografica PDB: 4ASD). Il software Cresset Flare ci ha dato dei punteggi: DDSL6j ha ottenuto un punteggio (LF rank score -14.032) migliore persino del sorafenib! Questo suggeriva che si legava molto bene, formando interazioni chiave con amminoacidi importanti come Asp1046, Cys919 e altri.

Ma non ci siamo fermati qui. Una foto statica è bella, ma la vita è movimento! Così, abbiamo sottoposto DDSL6j, sorafenib e SM33 a una simulazione di dinamica molecolare (MD) per ben 200 nanosecondi. È come girare un filmato super dettagliato di come la molecola e la proteina interagiscono e si muovono nel tempo. I risultati? DDSL6j ha formato un complesso più stabile con VEGFR-2 rispetto al sorafenib e, ovviamente, a SM33. Ha mantenuto legami idrogeno stabili e cruciali con residui come Cys919 e Asp1046 per quasi tutto il tempo della simulazione, e anche interazioni π-π con Phe1047. Questo è un ottimo segno!

Per quantificare la forza di questo legame, abbiamo usato un’altra tecnica computazionale, la MM/GBSA (Molecular Mechanics, General Born Surface Area), che ci ha dato un’energia libera di legame molto favorevole (0.28 kcal/mol) per il complesso DDSL6j-VEGFR-2, confermando la stabilità osservata.

Sicurezza Prima di Tutto: il Profilo ADMET

Un farmaco, per quanto potente, deve anche essere sicuro e comportarsi bene nel corpo. Per questo, abbiamo predetto il profilo ADMET (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Escrezione e Tossicità) dei nostri composti DDSL6. I risultati sono stati incoraggianti: buona biodisponibilità orale, buona capacità di assorbimento intestinale e, cosa importante, nessuna permeabilità della barriera emato-encefalica (il che significa minori rischi di effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale). Inoltre, non sembrano interferire con enzimi chiave del metabolismo dei farmaci (come CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9), riducendo il rischio di interazioni farmacologiche. E, dulcis in fundo, nessuna tossicità rilevante prevista (niente mutagenicità AMES, carcinogenicità, o problemi cardiaci hERG).

Cosa Ci Riserva il Futuro?

Tutto questo lavoro in silico ci ha permesso di identificare DDSL6j come un candidato molto promettente. Ha mostrato un’eccellente affinità di legame prevista, una grande stabilità nel sito attivo di VEGFR-2 e un buon profilo di sicurezza teorico. Certo, la strada è ancora lunga: questi sono risultati computazionali che ora dovranno essere validati sperimentalmente in laboratorio. Ma è un punto di partenza incredibilmente solido!

Questo studio dimostra come l’approccio computazionale possa accelerare enormemente la scoperta di nuovi farmaci, riducendo costi e tempi. Il nucleo della chinazolina si conferma una struttura versatile e piena di potenziale per sviluppare nuovi inibitori di VEGFR-2 e, speriamo, nuove armi contro il cancro. È un campo in continua evoluzione, e io sono entusiasta di farne parte e di continuare questa “caccia al tesoro” molecolare!

Spero che questo piccolo assaggio del mio mondo vi sia piaciuto. La ricerca è fatta di piccoli passi, grandi intuizioni e tanta, tanta passione. E chissà, magari un giorno una molecola nata da questi studi digitali potrà fare davvero la differenza nella vita di qualcuno.

Fonte: Springer