Deficienza di Citrina e Ritardo di Crescita: Sveliamo i Segreti del Metabolismo con l’Intelligenza Artificiale!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che, grazie alle meraviglie della scienza moderna, stiamo iniziando a comprendere sempre meglio: la deficienza di citrina (CD). Magari non ne avete mai sentito parlare, ma è una condizione genetica che può creare non pochi grattacapi, soprattutto nei più piccoli. Immaginate il nostro corpo come una complessa fabbrica: la citrina è un operaio specializzato fondamentale per far funzionare bene alcuni macchinari, in particolare quelli che producono energia e smaltiscono le scorie. Quando questo operaio manca o non lavora come dovrebbe, iniziano i problemi.

La deficienza di citrina si manifesta in modi diversi a seconda dell’età. C’è una forma neonatale, chiamata colestasi intraepatica neonatale da deficienza di citrina (NICCD), che spesso, con le giuste cure, migliora entro il primo anno di vita. Poi, c’è una fase che potremmo definire “silenziosa” o di adattamento, la fase post-NICCD. Ed è proprio su questa che voglio concentrarmi oggi. Per molto tempo si è pensato che i bambini in questa fase fossero “apparentemente sani”, ma la ricerca, inclusa quella che vi racconto, sta dimostrando che non è proprio così. Infine, c’è una forma che può comparire nell’adolescenza o in età adulta (AACD).

Cos’è la Deficienza di Citrina e Perché Dovremmo Preoccuparcene?

Come dicevo, la CD è un disturbo autosomico recessivo, il che significa che si eredita se entrambi i genitori sono portatori di una mutazione nel gene SLC25A13. Questa anomalia genetica scombussola un importante sistema di trasporto all’interno delle cellule, lo shuttle malato-aspartato, cruciale per il ciclo dell’acido tricarbossilico (il nostro motore energetico principale) e per il ciclo dell’urea (che ci aiuta a eliminare l’ammoniaca). Il risultato? Meno energia e un accumulo di sostanze che non dovrebbero esserci.

Il vero problema è che la mancanza di energia nelle cellule del fegato è il meccanismo centrale che porta a disfunzioni epatiche, problemi di crescita e nutrizionali. Pensateci: se la “centrale energetica” del fegato non funziona a dovere, tutto l’organismo ne risente. Fortunatamente, esistono trattamenti, come formule lattee senza lattosio, diete a basso contenuto di carboidrati e l’integrazione con trigliceridi a catena media (MCT), che sono una specie di “carburante rapido” per il corpo.

Nonostante i pazienti con NICCD spesso rispondano bene alle terapie, la fase post-NICCD, quella che segue il miglioramento iniziale, nasconde delle insidie. Ricerche recenti hanno evidenziato che anche in questo periodo possono manifestarsi sintomi come il ritardo di crescita (Failure To Thrive – FTT), iperlipidemia (grassi alti nel sangue), e in rari casi problemi più seri come epatomi o pancreatiti. È una fase di transizione critica, una finestra temporale in cui un intervento precoce potrebbe fare la differenza per prevenire l’evoluzione verso la forma adulta della malattia.

La Sfida: Capire Cosa Succede Davvero nel Post-NICCD

Il punto è che, fino a poco tempo fa, sapevamo relativamente poco sui profili metabolici specifici dei pazienti in fase post-NICCD. Quali sono esattamente le vie metaboliche che restano “inceppate”? Quali metaboliti si accumulano anche quando, apparentemente, tutto sembra tornato alla normalità? E soprattutto, come possiamo prevedere quali bambini andranno incontro a un ritardo di crescita?

Il ritardo di crescita non è solo una questione di centimetri o chili in meno. Impatta sullo sviluppo fisico generale e può associarsi a deficit a lungo termine nelle funzioni cognitive e immunitarie. Ecco perché è fondamentale identificare precocemente i pazienti a rischio per poter personalizzare le strategie di gestione.

Qui entra in gioco la metabolomica, una scienza affascinante che ci permette di avere una fotografia completa dei metaboliti (piccole molecole come aminoacidi, acidi grassi, ecc.) presenti nel nostro corpo in un dato momento. È come avere una mappa dettagliatissima di tutte le reazioni chimiche che avvengono dentro di noi. E se a questo aggiungiamo la potenza del machine learning (l’intelligenza artificiale che impara dai dati), possiamo sperare di trovare degli schemi, dei “segnali” che ci avvertano di un problema imminente.

Il Nostro Studio: Un Tuffo nel Metabolismo con l’Aiuto della Tecnologia

Proprio per rispondere a queste domande, abbiamo condotto uno studio caso-controllo, arruolando pazienti con NICCD, pazienti in fase post-NICCD e gruppi di controllo sani, tra ottobre 2020 e luglio 2024. Ci siamo concentrati sull’analisi di un’ampia gamma di metaboliti: aminoacidi, acilcarnitine, acidi organici e acidi grassi liberi, misurati con tecniche sofisticate come la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS o UPLC-MS/MS).

Nei pazienti post-NICCD, abbiamo ulteriormente distinto due gruppi: quelli con ritardo di crescita (FTT) e quelli con crescita normale. L’obiettivo era duplice:

• Capire quali vie metaboliche fossero ancora alterate nella fase post-NICCD.
• Identificare dei biomarcatori metabolici capaci di predire il rischio di FTT.

Per fare questo, abbiamo utilizzato algoritmi di machine learning, come la regressione Lasso e le analisi Random Forest, per selezionare i metaboliti più “informativi”. Con questi, abbiamo poi costruito un modello predittivo, visualizzato come un nomogramma (una specie di grafico che aiuta a calcolare il rischio), e lo abbiamo validato internamente.

Le Scoperte Clou: Metaboliti “Testardi” e Firme Metaboliche Inaspettate

Cosa abbiamo scoperto? Innanzitutto, che anche se i pazienti in fase post-NICCD mostrano un recupero clinico e i valori della funzionalità epatica tornano normali, il loro profilo metabolico non è completamente ristabilito. È come se la “fabbrica” avesse ripreso a funzionare, ma alcuni reparti lavorassero ancora a rilento o in modo anomalo.

Una delle vie metaboliche più significativamente alterate nei pazienti post-NICCD è risultata essere la biosintesi degli acidi grassi insaturi. Questo potrebbe spiegare perché alcuni di questi pazienti presentano iperlipidemia (trigliceridi e colesterolo alti), nonostante una dieta controllata. Sembra che la ridotta ossidazione degli acidi grassi, un problema noto nella CD, porti a un loro accumulo.

Ma la scoperta forse più intrigante è stata l’identificazione di 12 metaboliti “residui”. Si tratta di sostanze che erano alterate già durante la fase acuta (NICCD) e che rimangono significativamente diverse dai controlli sani anche nella fase post-NICCD. Questi “testardi” includono:

• Acido 2-idrossiisovalerico, acido alfa-chetoisovalerico, C5:1, acido 3-metil-2-ossovalerico (intermedi del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata – BCAA). La loro persistenza suggerisce un problema continuo nel modo in cui il corpo gestisce questi importanti nutrienti, fondamentali per l’energia muscolare.
• C18:1OH, C20:4 (acilcarnitine a lunga catena) e acido miristico, acido eicosapentaenoico (EPA) (acidi grassi). Questi potrebbero indicare una ripresa incompleta dell’ossidazione degli acidi grassi e forse una colestasi residua subclinica.
• Carnosina: un dipeptide con proprietà antiossidanti. Il suo aumento potrebbe riflettere una risposta allo stress ossidativo persistente.
• Idrossilisina: un indicatore di un anomalo metabolismo del collagene, che potrebbe avere implicazioni per lo sviluppo osseo.
• Acido fenilpiruvico (legato al metabolismo della fenilalanina) e acido 2-metilcitrico (un marcatore dei disturbi del metabolismo dell’acido propionico).

Questi 12 metaboliti rappresentano una sorta di “cicatrice” metabolica, indicando che, nonostante l’apparente benessere, il sistema non è tornato al 100% della sua funzionalità.

Prevedere il “Failure to Thrive”: Quattro Moschettieri Metabolici

Passiamo ora alla parte più “predittiva” del nostro lavoro: identificare i bambini a rischio di FTT. Utilizzando i nostri modelli di machine learning, abbiamo individuato quattro metaboliti chiave le cui concentrazioni, se più basse, si correlano a un maggior rischio di ritardo di crescita nei pazienti post-NICCD. Questi “quattro moschettieri” sono: Kynurenina (Kyn), Arginina (Arg), Alanina (Ala) e Aspartato (Asp).

Perché proprio loro?

• La Kynurenina è un metabolita cruciale nel catabolismo del triptofano, importante per la sintesi proteica, la produzione di energia (contribuisce alla sintesi di NAD+, una molecola energetica chiave) e la regolazione immunitaria. Bassi livelli di Kynurenina potrebbero peggiorare la crisi energetica già presente nella CD.
• L’Arginina è un aminoacido coinvolto nel ciclo dell’urea e nella sintesi di ossido nitrico. È noto per aiutare a gestire l’iperammoniemia e l’ipertrigliceridemia. Una sua carenza potrebbe limitare la capacità del corpo di far fronte allo stress metabolico e di supportare la crescita, dato che l’arginina attiva vie di segnale (come mTOR) che stimolano la sintesi proteica.
• L’Alanina è un aminoacido glucogenico, cioè può essere convertito in glucosio. In una condizione come la CD, dove la produzione di glucosio da altre fonti (come il lattato) è compromessa, l’alanina diventa fondamentale per mantenere normali i livelli di zucchero nel sangue. Bassi livelli di alanina potrebbero portare a ipoglicemia cronica, danneggiando la crescita.
• L’Aspartato, come abbiamo visto, è al centro del problema nella CD, dato che il suo trasporto dal mitocondrio al citosol è difettoso. L’aspartato è essenziale per la sintesi dei nucleotidi (i mattoni del DNA e RNA). Una sua carenza limita la produzione di questi mattoni, compromettendo la riparazione del DNA (danneggiato anche dallo stress ossidativo presente nella CD) e la crescita dei tessuti.

Abbiamo costruito un modello predittivo basato su questi quattro biomarcatori che ha mostrato un’ottima performance diagnostica, con un’Area Sotto la Curva (AUC) ROC di 0.947. Questo significa che il modello è molto bravo a distinguere i bambini che svilupperanno FTT da quelli che non lo faranno. Il nomogramma che abbiamo sviluppato è uno strumento pratico che potrebbe aiutare i medici a identificare i pazienti ad alto rischio e a intervenire tempestivamente.

Cosa Significa Tutto Questo per i Pazienti (e per Noi Ricercatori)?

I risultati del nostro studio sono, a mio avviso, molto importanti. Sottolineano che, anche quando i sintomi clinici e i test di funzionalità epatica si normalizzano, i pazienti post-NICCD non hanno raggiunto un completo recupero metabolico. Esistono delle “firme” metaboliche residue che dobbiamo imparare a riconoscere e monitorare.

L’identificazione di Kynurenina, Arginina, Alanina e Aspartato come biomarcatori predittivi per il FTT apre la strada a strategie di gestione più personalizzate. Monitorare i livelli di questi metaboliti potrebbe diventare una pratica standard per identificare i bambini che necessitano di un supporto nutrizionale più mirato o di altre terapie per migliorare gli esiti di crescita. Ad esempio, potrebbe essere utile considerare la supplementazione di questi specifici aminoacidi o di precursori, o interventi dietetici ancora più specifici.

Inoltre, questi risultati ci forniscono nuovi bersagli terapeutici potenziali. Capire a fondo perché questi metaboliti sono bassi nei bambini con FTT potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci o interventi per correggere questi squilibri.

Limiti e Prospettive Future: La Scienza Non Si Ferma Mai!

Come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. La deficienza di citrina è una malattia rara, quindi il numero di pazienti che abbiamo potuto includere, sebbene significativo per questo tipo di patologia, è relativamente piccolo. Questo potrebbe influenzare la generalizzabilità del nostro modello. Saranno necessari studi multicentrici più ampi, con una popolazione più diversificata, per validare ulteriormente i nostri risultati.

Inoltre, la nostra ricerca si è concentrata su neonati e adolescenti. Studi futuri dovrebbero esplorare i cambiamenti metabolici anche nella forma adulta della malattia (AACD) e attraverso diverse fasce d’età.

In conclusione, il nostro lavoro ha gettato nuova luce sulla complessa realtà metabolica dei pazienti con deficienza di citrina in fase post-NICCD. Abbiamo dimostrato che il recupero metabolico è incompleto e abbiamo identificato un quartetto di biomarcatori che possono predire con buona accuratezza il rischio di ritardo di crescita. Spero che queste scoperte aprano la strada a una gestione sempre più personalizzata e a strategie terapeutiche mirate, per migliorare la qualità di vita di questi piccoli pazienti e aiutarli a crescere sani e forti. La strada è ancora lunga, ma ogni passo avanti nella comprensione di queste malattie rare è una vittoria per tutti!

Fonte: Springer