Displasia Fibrosa e McCune-Albright: Finalmente un Linguaggio Comune per la Ricerca!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta molto a cuore: la Displasia Fibrosa/Sindrome di McCune-Albright (FD/MAS). So che suona complicato, ma cerchiamo di capire insieme di cosa si tratta e perché è così importante parlarne.

La FD/MAS è una condizione rara, pensate che colpisce tra 1 persona su 100.000 e 1 su 1.000.000. È causata da una piccola “anomalia” (una variante somatica, per essere precisi) in un gene chiamato GNAS. Questa anomalia non è ereditaria, ma avviene dopo il concepimento, e porta a un mosaico di cellule normali e cellule con la variante. Il risultato? Un quadro clinico incredibilmente vario.

Si può manifestare con lesioni ossee singole (monostotica), multiple (poliostotica), oppure associarsi a problemi endocrini (come pubertà precoce, ipertiroidismo, eccesso di ormone della crescita), macchie cutanee color caffellatte e tumori benigni: questa forma più complessa è nota come Sindrome di McCune-Albright (MAS). A volte, si presenta come una combinazione di lesioni ossee e particolari tumori benigni chiamati mixomi (Malattia di Mazabraud). Addirittura, si può avere la MAS anche senza lesioni ossee, se sono presenti almeno due caratteristiche extra-scheletriche.

I sintomi possono andare da lesioni ossee scoperte per caso a deformità, dolore cronico e fratture che impattano pesantemente sulla qualità della vita. E il dolore, credetemi, può essere davvero significativo, indipendentemente dalla gravità della malattia scheletrica.

Perché Standardizzare? La Sfida della Variabilità

Ora, qual è il problema? Essendo una malattia rara e così eterogenea, ogni centro medico, ogni specialista, tende ad avere un approccio un po’ diverso. Il percorso per arrivare a una diagnosi, le terapie proposte, il modo di monitorare i pazienti… tutto può variare tantissimo da un posto all’altro, anche all’interno della stessa Europa. Immaginate la confusione per i pazienti e la difficoltà per noi ricercatori nel confrontare i dati e capire davvero come evolve la malattia nel tempo (la cosiddetta “storia naturale”).

Questa mancanza di uniformità può portare a diagnosi tardive o errate e a trattamenti non ottimali. Ad esempio, per il dolore, spesso si usano antidolorifici e bisfosfonati (farmaci per le ossa) “off-label” (cioè per un’indicazione non ufficialmente approvata). Mentre i bisfosfonati per via endovenosa sembrano aiutare a ridurre il dolore, quelli per bocca non hanno dimostrato la stessa efficacia. Recentemente si sta usando, sempre off-label, anche un altro farmaco, il denosumab, che sembra promettente. Ma senza dati raccolti in modo omogeneo, è difficile stabilire delle linee guida chiare e condivise.

Fino ad oggi, esistevano già dei registri internazionali gestiti dai pazienti (come il FD/MAS Patient Registry e la FD/MAS Alliance), importantissimi, ma mancava un dataset clinico standardizzato, uno strumento comune per noi medici e ricercatori.

Il Progetto EuRREB: Unire le Forze in Europa

Ed è qui che entra in gioco la buona notizia! Per rispondere a questa esigenza, nell’ambito delle Reti di Riferimento Europee per le Malattie Rare Ossee (ERN BOND) e le Malattie Endocrine Rare (Endo-ERN), è stata sviluppata una piattaforma comune: i Registri Europei per le Malattie Rare Endocrine e Ossee (EuRREB).

L’idea geniale di EuRREB è avere un doppio approccio:

• Uno strumento di segnalazione elettronica (e-REC): permette ai centri di segnalare in modo anonimo quanti nuovi casi di malattie rare vedono ogni mese. Non servono dati personali né consenso del paziente.
• Un Registro Principale (Core Registry): qui si possono raccogliere informazioni più dettagliate, sia dati generali comuni a più malattie, sia dati specifici per singole condizioni tramite “moduli specifici per condizione” (CSM). Per questo, ovviamente, serve il consenso informato del paziente.

Il nostro obiettivo è stato proprio creare un CSM dedicato alla FD/MAS. Come abbiamo fatto? Abbiamo formato un gruppo di lavoro con esperti di diverse discipline (endocrinologi, ortopedici, radiologi, ecc.) e rappresentanti delle associazioni di pazienti. Un vero lavoro di squadra!

Cosa Abbiamo Scoperto? I Risultati del Sondaggio

Prima di creare il modulo, dovevamo capire come stavano le cose “sul campo”. Abbiamo contattato i centri che avevano segnalato nuovi casi di FD/MAS sull’e-REC tra ottobre 2019 e maggio 2021 e abbiamo chiesto loro di compilare un questionario dettagliato.

Abbiamo raccolto dati su 58 casi confermati di FD/MAS. L’età media alla presentazione era di 20 anni, ma con un range enorme (da 0 a 72 anni!). La forma più comune era la displasia fibrosa craniofacciale isolata (33%), seguita da quella monostotica (26%), poliostotica (17%) e dalla sindrome di McCune-Albright (MAS, 13%).

Cosa è emerso? Una grande variabilità, proprio come sospettavamo:

• Diagnosi: I metodi usati per confermare la diagnosi variavano molto. Ad esempio, per la forma monostotica, la radiologia era usata nell’86% dei casi, la clinica nell’80%, gli esami del sangue nel 60% e la biopsia solo nel 33%. La ricerca della mutazione GNAS era fatta raramente (13%). Nella MAS, invece, la clinica era fondamentale (100%), seguita dagli esami del sangue (92%) e dalla radiologia (85%), con la biopsia usata nel 23% dei casi e la genetica nel 38%. Curiosamente, abbiamo notato che nel 38% dei casi di MAS riportati non c’erano lesioni ossee, un dato un po’ diverso da quanto solitamente descritto in letteratura.
• Specialisti Coinvolti: La maggior parte dei pazienti era seguita da più di uno specialista (in media 2, ma fino a 8!), con una grande diversità a seconda della forma della malattia. L’endocrinologo era spesso il primo contatto (45%) e la figura più frequentemente coinvolta nel percorso di cura (59%), seguito dall’ortopedico e dall’otorinolaringoiatra.
• Valutazione del Dolore e Qualità della Vita: Solo nel 36% dei pazienti venivano usati questionari standardizzati per valutare il dolore e la qualità della vita. Il più usato era il Brief Pain Inventory (BPI), ma principalmente in un solo centro. Questo è un punto critico, specialmente considerando che il dolore è un sintomo chiave e che i trattamenti come bisfosfonati e denosumab mirano proprio a gestirlo.
• Trattamenti: I trattamenti più comuni erano i supplementi di calcio/vitamina D (43%) e i bisfosfonati per via endovenosa (33%). Pochi ricevevano bisfosfonati orali (9%) o denosumab (3%).

Nasce il Dataset Standardizzato per FD/MAS

Grazie ai risultati di questo sondaggio e all’inestimabile contributo del gruppo di esperti (inclusi i rappresentanti dei pazienti!), abbiamo potuto costruire il primo set di dati internazionale standardizzato specifico per la FD/MAS.

Abbiamo identificato 88 variabili chiave (86 raccolte dai medici e 2 direttamente dai pazienti) per catturare le informazioni essenziali. Queste variabili coprono diversi aspetti:

• Dati antropometrici (peso, altezza…)
• Informazioni di base sulla malattia
• Caratteristiche specifiche della malattia (tipo, localizzazione lesioni…)
• Dettagli sulla MAS (endocrinopatie…)
• Dettagli sulla displasia fibrosa craniofacciale (problemi visivi…)
• Informazioni sulla malattia di Mazabraud (FD con mixomi)
• Dati su eventuali neoplasie mucinose papillari intraduttali del pancreas (IPMN), una possibile complicanza
• Informazioni sulle terapie utilizzate

Abbiamo anche raccomandato l’uso di due questionari specifici per i pazienti (Patient-Reported Outcomes Measures – PROMs): l’EQ-5D per la qualità della vita e il Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) per il dolore.

Il modulo è stato lanciato nell’aprile 2022 ed è stato già aggiornato grazie al feedback degli esperti, aggiungendo dettagli importanti sulle fratture e sui problemi visivi nella forma craniofacciale.

Guardando al Futuro: L’Impatto del Nuovo Registro

Questo nuovo modulo all’interno del Core Registry di EuRREB è uno strumento potentissimo. Attualmente, contiene già i dati di 670 casi di FD/MAS provenienti da 9 centri in 8 paesi diversi!

Qual è l’obiettivo finale?

• Colmare le lacune nella nostra conoscenza sulla storia naturale della FD/MAS.
• Capire meglio i percorsi diagnostici e le cure attuali.
• Monitorare i pazienti in modo più efficace.
• Permettere ai centri di confrontare le proprie pratiche (benchmarking) e identificare aree di miglioramento.
• Implementare le migliori pratiche cliniche ovunque.
• Facilitare la ricerca e lo sviluppo di nuove terapie.

Abbiamo in programma una prima analisi intermedia dei dati raccolti all’inizio del 2025 e invitiamo caldamente altri centri esperti in tutto il mondo a partecipare!

Crediamo fermamente che raccogliere dati in modo omogeneo, soprattutto per una condizione rara e complessa come la FD/MAS, sia fondamentale. Ogni singolo dato è prezioso e può fare la differenza per migliorare la vita dei pazienti. È un passo importante verso una comprensione più profonda e una gestione migliore di questa malattia.

Fonte: Springer