Depressione, Milza e Difese Immunitarie: Un Legame Nascosto che la Scienza Sta Svelando!

Amici, parliamoci chiaro: la depressione è una brutta bestia, un male oscuro che affligge milioni di persone. Ma se vi dicessi che forse, e dico forse, una parte della sua origine e del suo possibile trattamento potrebbe nascondersi in un organo che spesso trascuriamo, la milza, e nel nostro sistema immunitario? Sembra fantascienza, vero? Eppure, uno studio recente ha acceso una luce affascinante su questa possibilità, e non vedo l’ora di raccontarvelo.

Quando lo Stress Manda in Tilt le Difese

Partiamo da un presupposto: lo stress, quello cronico e logorante, non fa bene a nessuno. E una delle prime cose che manda in tilt è proprio il nostro sistema immunitario. Immaginatelo come un esercito che, sotto costante bombardamento, inizia a perdere colpi, lasciando il nostro corpo più vulnerabile. La scienza ci dice da tempo che questo “tilt” immunitario potrebbe giocare un ruolo chiave nello sviluppo di disturbi mentali legati allo stress, come la depressione. Le citochine, messaggeri del sistema immunitario, sembrano essere coinvolte in processi di neuroinfiammazione e neurodegenerazione. Pensate che persino infezioni virali, come quella da SARS-CoV-2, possono scatenare nel sistema nervoso centrale una risposta immunitaria anomala che, a sua volta, può portare a disturbi dell’umore, deficit cognitivi e, appunto, depressione maggiore.

La Milza, Regista Occulta dell’Umore?

E qui entra in gioco la nostra protagonista inaspettata: la milza. Non è solo un filtro per il sangue; è il più grande organo linfoide del nostro corpo, una vera e propria fabbrica di cellule immunitarie. Comunica con il cervello attraverso il sistema nervoso autonomo, in un dialogo che gli scienziati chiamano “asse cervello-milza”. Studi su modelli animali hanno mostrato cose davvero interessanti: comportamenti emotivi alterati dallo stress acuto sono correlati al trasporto di monociti (un tipo di globuli bianchi) dalla milza al cervello. Addirittura, in animali con sintomi depressivi, i livelli di alcune citochine infiammatorie come IL-6 e TNF-alfa aumentano proprio nella milza.

C’è di più: una proteina chiamata NKG2D e i suoi ligandi (come MICA/MICB e ULBP1-6) sono componenti cruciali del sistema immunitario. In topi stressati e suscettibili alla depressione, i livelli di NKG2D, il numero di granulociti nella milza, il volume e il peso della milza stessa risultano maggiori. E, cosa ancora più rilevante, l’espressione di NKG2D è elevata anche nei tessuti splenici post-mortem di pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD). Questo suggerisce un legame tra NKG2D, la milza e disturbi come la depressione.

Lo Studio: Cosa Hanno Cercato e Cosa Hanno Trovato

Veniamo ora allo studio che mi ha tanto incuriosito. I ricercatori si sono chiesti: ci sono alterazioni nei livelli plasmatici di MICB (uno dei ligandi di NKG2D) e ULBP1, e nella morfologia della milza, in pazienti con depressione maggiore? E un farmaco come la (S)-ketamina, noto per i suoi rapidi effetti antidepressivi, può influenzare questi parametri?

Hanno quindi reclutato pazienti con MDD (al primo episodio o ricorrente) e un gruppo di controllo di individui sani, confrontando i livelli di MICB, ULBP1 e il volume della milza. Poi, hanno diviso casualmente i pazienti in due gruppi: uno ha ricevuto (S)-ketamina, l’altro una soluzione salina (placebo), entrambi in aggiunta alla terapia antidepressiva standard. Dopo quattro settimane, hanno misurato di nuovo tutto.

I risultati? Preparatevi, perché sono notevoli:

• Al basale: i pazienti con depressione avevano livelli di MICB e un volume della milza significativamente più alti rispetto ai controlli sani. Non solo, ma c’era una correlazione positiva: più alto il MICB, più grande la milza. Per ULBP1, invece, non c’erano differenze significative.
• Dopo il trattamento con (S)-ketamina: nel gruppo che aveva ricevuto la (S)-ketamina, i livelli elevati di MICB e il volume della milza erano diminuiti. Anche ULBP1 era diminuito significativamente rispetto al basale in questo gruppo. Nel gruppo placebo, queste variazioni erano minime o non significative.

In pratica, sembra che la patogenesi della depressione maggiore possa coinvolgere un’espressione anomala di MICB e alterazioni nella morfologia della milza. E la (S)-ketamina? Potrebbe non solo alleviare i sintomi depressivi, ma farlo anche migliorando l’infiammazione e potenziando la funzione splenica.

MICB, Milza e Infiammazione: Un Trio Infernale?

Normalmente, i livelli di MICB nel plasma sono bassi nelle persone sane, ma aumentano in molte malattie immunitarie e tumori. L’idea è che lo stress possa attivare la trascrizione di NKG2D (il recettore di MICB) nelle cellule della milza, alterandone volume e peso. L’aumento di MICB potrebbe quindi, attraverso la via MICB-NKG2D, portare a un incremento delle cellule immunitarie nella milza, facendola “gonfiare”.

Il fatto che la (S)-ketamina riduca i livelli di MICB è super interessante. Sappiamo che la ketamina ha effetti anti-infiammatori. Potrebbe quindi agire reprimendo l’espressione di MICB e riducendo, almeno in parte, la risposta infiammatoria nei pazienti con MDD. Anche la diminuzione di ULBP1 nel gruppo trattato con (S)-ketamina supporta questa ipotesi: il farmaco potrebbe aver migliorato la risposta infiammatoria.

Questo è importante perché un danno immunitario persistente potrebbe essere legato alla scarsa efficacia degli antidepressivi in casi di depressione refrattaria o ricorrente. Se la (S)-ketamina agisce anche sull’infiammazione, si apre uno scenario terapeutico davvero promettente.

L’Asse Cervello-Milza e le Implicazioni Future

Come dicevamo, la milza è connessa al sistema nervoso centrale tramite l’asse cervello-milza. L’interazione tra il sistema nervoso autonomo splenico e le cellule immunitarie è dinamica e mantiene l’equilibrio del sistema neuroimmune. Quando questo equilibrio si rompe, la rete neurale può perdere stabilità, portando all’attivazione della microglia (le cellule immunitarie del cervello) e, infine, alla neuroinfiammazione.

Studi precedenti avevano già indicato un ruolo della milza in gravi disturbi mentali. Ad esempio, in modelli animali di Alzheimer, la struttura della milza è distrutta e l’organo è ingrossato. In ratti depressi, sono stati identificati geni espressi in modo differenziale nella milza. L’uso di ketamina in topi con comportamento depressivo indotto da lipopolisaccaride (una tossina batterica che scatena infiammazione) è riuscito a bloccare l’aumento di peso della milza, eliminare l’infiammazione e produrre un effetto antidepressivo duraturo. Questo suggerisce che migliorare la funzione splenica potrebbe aiutare ad alleviare i sintomi depressivi.

Nello studio che stiamo analizzando, il volume splenico nel gruppo trattato con (S)-ketamina dopo 4 settimane era significativamente più piccolo rispetto al basale, suggerendo che l’infiammazione si era risolta e la funzione della milza era stata ripristinata. È interessante notare che anche nel gruppo di controllo (quello con placebo) c’è stata una tendenza alla diminuzione del volume splenico, sebbene non statisticamente significativa. Questo potrebbe spiegare perché, a 4 settimane, non c’era una differenza statisticamente significativa nel volume della milza *tra* i due gruppi (trattato e placebo), anche se il gruppo (S)-ketamina aveva avuto una riduzione significativa *rispetto al proprio basale*.

Limiti e Prospettive

Certo, come ogni studio, anche questo ha i suoi limiti. L’ingrossamento della milza può avere molte cause, e spesso non è dovuto a problemi della milza stessa ma a complicazioni di altre malattie sistemiche. La fisiologia umana è complessa, e in studi clinici è difficile controllare ogni variabile, come la dieta o l’uso di altri farmaci (inclusi gli antidepressivi stessi, che potrebbero interferire con le dimensioni e la funzione della milza). Quindi, la relazione tra milza e depressione necessita di ulteriori approfondimenti.

Tuttavia, i risultati sono stimolanti. Ci dicono che le anomalie spleniche potrebbero essere coinvolte nella patogenesi della depressione maggiore attraverso la via MICB-NKG2D. E la (S)-ketamina, oltre al suo rapido effetto antidepressivo, potrebbe anche attenuare le risposte infiammatorie e migliorare la funzione splenica, promuovendo un recupero a breve termine nei pazienti.

Insomma, la prossima volta che pensate alla depressione, magari considerate che il campo di battaglia potrebbe essere più vasto di quanto immaginiamo, estendendosi fino al nostro sistema immunitario e a organi come la milza. La ricerca continua, e chissà quali altre affascinanti connessioni verranno scoperte!

Fonte: Springer