Olezarsen: La Nuova Arma Segreta Contro i Trigliceridi Alle Stelle? Scopriamolo Insieme!
Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che, ahimè, tocca da vicino molti di noi o qualcuno che conosciamo: i trigliceridi alti, o come la chiamano i medici, l’ipertrigliceridemia. Scommetto che ne avete sentito parlare, magari durante una visita di controllo o leggendo qualche articolo sulla salute del cuore. Ebbene sì, avere i trigliceridi fuori controllo non è proprio una passeggiata di salute, anzi, è uno dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. Ma cosa succede se vi dicessi che all’orizzonte c’è una nuova, promettente molecola che potrebbe cambiare le carte in tavola? Sto parlando dell’Olezarsen, e oggi ci tufferemo insieme in una revisione sistematica e meta-analisi di studi clinici randomizzati per capire se è davvero efficace e sicuro come sembra. Pronti? Via!
L’Ipertrigliceridemia: Un Nemico Silenzioso del Nostro Cuore
Prima di addentrarci nei meandri dell’Olezarsen, facciamo un piccolo ripasso. L’ipertrigliceridemia è una condizione metabolica in cui i livelli di trigliceridi nel sangue sono troppo elevati. Immaginate i trigliceridi come dei grassi che, se in eccesso, vengono “sequestrati” dai macrofagi, portando alla formazione delle famigerate “cellule schiumose” e, alla lunga, all’aterosclerosi. Questo processo restringe i nostri vasi sanguigni, aumentando il rischio di guai seri come malattie coronariche, infarti e ictus. Il pericolo è ancora maggiore se si soffre già di sindrome metabolica o si ha una storia di malattie cardiovascolari.
Nonostante i progressi nella gestione delle dislipidemie, molti pazienti con ipertrigliceridemia non riescono a tenere sotto controllo i loro livelli, specialmente quelli ad alto rischio cardiovascolare che necessiterebbero di strategie terapeutiche più aggressive. Le terapie attuali, come fibrati, statine, niacina, acidi grassi omega-3 e, ovviamente, modifiche allo stile di vita, spesso hanno dei limiti in termini di efficacia, tollerabilità o capacità di ridurre drasticamente i trigliceridi. Ecco perché c’è un gran bisogno di nuovi farmaci più potenti e sicuri.
Olezarsen: Un Raggio di Luce all’Orizzonte
Ed è qui che entra in gioco l’Olezarsen. Si tratta di un oligonucleotide antisenso di nuova generazione che ha un bersaglio ben preciso: l’apolipoproteina C-III (ApoC-III). L’ApoC-III è una proteina che gioca un ruolo chiave nel metabolismo dei trigliceridi. Inibendola, l’Olezarsen promette di abbassare i livelli di trigliceridi in modo significativo. Come funziona? Semplice (si fa per dire!): l’Olezarsen si lega all’mRNA dell’ApoC-III, portando alla sua degradazione e quindi a una minore produzione della proteina ApoC-III. Meno ApoC-III significa livelli di trigliceridi più bassi. Fantastico, no?
Rispetto al suo predecessore, il Volanesorsen, che purtroppo causava trombocitopenia (basso numero di piastrine) e reazioni nel sito di iniezione, l’Olezarsen sembra avere un profilo di sicurezza decisamente migliore, senza eventi avversi maggiori. Inoltre, grazie a una modifica chimica (coniugazione con N-acetil-galattosamina, o GalNAc), l’Olezarsen viene veicolato specificamente agli epatociti (le cellule del fegato), rendendolo più efficace delle terapie attuali nel ridurre l’ipertrigliceridemia.
Studi precedenti avevano già acceso i riflettori sul potenziale dell’Olezarsen, ma era necessario valutarne a fondo l’efficacia e la sicurezza. Questa meta-analisi si è posta proprio questo obiettivo: capire benefici ed effetti collaterali di questo farmaco.

La Meta-Analisi Sotto la Lente: Cosa Dicono i Numeri?
Per questa revisione sistematica e meta-analisi, i ricercatori hanno spulciato i principali database scientifici (PubMed, Cochrane, Embase, Scopus, ClinicalTrials.gov) fino al 16 luglio 2024, alla ricerca di studi clinici randomizzati e controllati (RCT) che coinvolgessero adulti (18-65 anni) con ipertrigliceridemia da moderata a severa (livelli di trigliceridi a digiuno ≥ 200 mg/dL).
Alla fine, sono stati inclusi 4 studi RCT per un totale di 202 pazienti trattati con Olezarsen e 172 pazienti nel gruppo placebo. La maggior parte dei partecipanti era di sesso maschile (60%) e il periodo di follow-up mediano variava da 3 a 6 mesi. Molti pazienti avevano un indice di massa corporea normale e le statine erano la terapia ipolipemizzante più comune prima dell’inizio del trattamento con Olezarsen.
Tenetevi forte, perché i risultati sull’efficacia sono davvero interessanti! Rispetto al placebo, l’Olezarsen ha portato a:
- Una riduzione media percentuale dei livelli di ApoC-III del -65.38%. Impressionante!
- Una riduzione media percentuale dei trigliceridi (TAG) del -44.64%. Un calo notevole!
- Una riduzione media percentuale dell’ApoB (un altro marcatore di rischio cardiovascolare) del -14.81%.
- Un aumento medio percentuale del colesterolo HDL (il cosiddetto “colesterolo buono”) del 38.85%. Ottima notizia!
- Una riduzione media percentuale del colesterolo totale del -8.84%.
- Una riduzione media percentuale del colesterolo VLDL (lipoproteine a bassissima densità, ricche di trigliceridi) del -47.61%.
- Una riduzione media percentuale del colesterolo non-HDL del -20.74%.
Non solo, ma un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con Olezarsen ha raggiunto livelli normali di trigliceridi dopo 6 mesi di trattamento (Rischio Relativo 7.90). Questo effetto era particolarmente evidente con dosi di 50 mg e 80 mg ogni 4 settimane. Per quanto riguarda il colesterolo LDL (il “colesterolo cattivo”), la variazione media percentuale è stata minima (-2.25%), ma comunque statisticamente significativa. Tutti questi risultati avevano un p-value < 0.001, il che suggerisce che non sono dovuti al caso.
E la Sicurezza? Possiamo Stare Tranquilli?
Passiamo ora a un aspetto fondamentale: la sicurezza. Dopo tutto, un farmaco può essere super efficace, ma se gli effetti collaterali sono pesanti, la sua utilità si riduce. Ebbene, anche qui le notizie sembrano buone.
La meta-analisi ha rilevato che:
- Non c’è stata una differenza significativa nel rischio di eventi avversi generici tra il gruppo Olezarsen e il gruppo placebo (RR 0.96).
- Nessuna differenza significativa nemmeno per gli eventi avversi seri (RR 0.94).
- Il rischio di reazioni di ipersensibilità o simil-influenzali non è aumentato con Olezarsen (RR 0.65).
- Non sono emerse differenze significative nell’innalzamento degli enzimi epatici (ALT e AST), suggerendo una buona tollerabilità a livello del fegato.
- Sorprendentemente, si è osservato un rischio ridotto di eventi avversi renali nel gruppo Olezarsen rispetto al placebo (RR 0.33), un dato che merita attenzione!
- Non ci sono state differenze significative nella riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR), un indicatore della funzione renale.
Questi dati sulla sicurezza sono particolarmente incoraggianti, soprattutto se confrontati con altri farmaci della stessa classe o con meccanismi d’azione simili.

Un Confronto Necessario: Olezarsen vs. Altri Farmaci
Come accennavo prima, l’ApoC-III è un bersaglio caldo nella ricerca sui lipidi. Oltre all’Olezarsen, un altro inibitore dell’ApoC-III in fase avanzata di sviluppo è il Plozasiran (un siRNA). Entrambi hanno dimostrato efficacia nel ridurre ApoC-III e trigliceridi. Tuttavia, a differenza del Plozasiran, che è stato associato a lievi o moderati aumenti delle transaminasi epatiche, questa meta-analisi sull’Olezarsen non ha riscontrato tali problemi, indicando un profilo di sicurezza e tollerabilità potenzialmente superiore per il fegato.
E rispetto al Volanesorsen? Anche qui, l’Olezarsen sembra avere una marcia in più. Il Volanesorsen, pur essendo efficace, è spesso associato a reazioni nel sito di iniezione e al rischio di trombocitopenia, che richiede un monitoraggio regolare delle piastrine. L’Olezarsen, invece, non ha mostrato questi effetti avversi significativi nello studio. Questo profilo di sicurezza più favorevole potrebbe essere attribuito al design coniugato ASO-GalNAc dell’Olezarsen, che assicura una veicolazione mirata del farmaco agli epatociti e una ridotta esposizione sistemica, con conseguente bassa immunogenicità e ridotta ipersensibilità e trombocitopenia.
Limiti dello Studio e Prospettive Future: Non è Tutto Oro Quel che Luccica (Ancora)
Nonostante questi risultati entusiasmanti, è importante mantenere i piedi per terra. Ogni studio, anche una meta-analisi ben condotta come questa, ha i suoi limiti.
Primo, la dimensione del campione degli studi inclusi è relativamente piccola. Parliamo di 202 pazienti in totale nel gruppo Olezarsen. Questo potrebbe limitare l’affidabilità e la generalizzabilità dei risultati.
Secondo, in molti degli esiti analizzati è stata riscontrata un’elevata eterogeneità tra gli studi (indicata da valori di I² superiori al 75%). Questo significa che c’è una notevole variabilità nei risultati dei singoli studi che non può essere spiegata solo dal caso. Questo indebolisce un po’ le conclusioni generali.
Terzo, questa meta-analisi non ha affrontato questioni importanti come l’aderenza al trattamento, la compliance del paziente o il rapporto costo-efficacia di queste nuove terapie, fattori cruciali per il successo a lungo termine e l’accessibilità dell’Olezarsen nella pratica clinica.
Inoltre, lo studio non ha valutato l’effetto dell’Olezarsen sugli esiti cardiovascolari diretti (come infarti o ictus) né l’effetto in pazienti con Sindrome da Chilomicronemia Familiare (FCS) e il rischio di pancreatite, a causa del numero limitato di trial che affrontano questi specifici aspetti.
Infine, i potenziali effetti collaterali a lungo termine o le complicazioni associate all’uso prolungato di questi trattamenti non sono stati ampiamente coperti.
Conclusione: Un Futuro Promettente, Ma con la Giusta Cautela
Allora, cosa possiamo portarci a casa da questa analisi? L’Olezarsen si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente i livelli di trigliceridi, colesterolo totale e VLDL in pazienti con ipertrigliceridemia. Il tutto con un profilo di sicurezza che appare migliorato rispetto ad altri inibitori dell’ApoC-III come Plozasiran e Volanesorsen, in particolare per quanto riguarda l’assenza di effetti avversi epatici degni di nota.
Tuttavia, i dati a lungo termine sono ancora limitati, i trial hanno coinvolto popolazioni piccole e l’eterogeneità tra gli studi è alta. Questo significa che, sebbene le premesse siano ottime, c’è un forte bisogno di studi clinici randomizzati più robusti e con campioni più ampi per confermare questi risultati e valutare appieno il potenziale dell’Olezarsen nella pratica clinica quotidiana.
Insomma, l’Olezarsen potrebbe davvero rappresentare una nuova, importante freccia al nostro arco nella lotta contro l’ipertrigliceridemia e il rischio cardiovascolare associato. Ma, come sempre nella scienza, la cautela è d’obbligo e solo ulteriori ricerche potranno dirci se questa promessa si tradurrà in una solida realtà per i pazienti. Io, nel frattempo, resto sintonizzato e vi terrò aggiornati!
Fonte: Springer
]] Mesmo que o texto original não inclua explicitamente o número total de participantes (Olezarsen + placebo) na seção de discussão que resume os achados, ele menciona “202 vs 172 patients in Olezarsen and placebo groups respectively” na seção de resultados e novamente na discussão sobre os estudos incluídos. A frase “This study integrates data from four RCTs with a total of 298 participants” aparece na discussão, mas 202+172 = 374. O texto original tem uma inconsistência aqui. A meta-análise incluiu 202 pacientes no grupo Olezarsen e 172 no grupo placebo, totalizando 374 pacientes nos braços de tratamento ativo e placebo dos estudos principais analisados para eficácia e segurança. A frase “total of 298 participants” na discussão do artigo original parece ser um erro tipográfico ou referir-se a um subconjunto específico não claramente definido nesse ponto. Para manter a consistência com os números mais detalhados fornecidos (202 Olezarsen, 172 placebo), o número total de pacientes envolvidos nos braços comparativos principais é 374. No entanto, o texto da meta-análise diz “This study integrates data from four RCTs with a total of 298 participants. Among these, 101 received 50 mg, 79 were given 80 mg, 22 took 10 mg, and 6 were administered 60 mg of Olezarsen every 4 weeks, while 90 participants were in the placebo group.” Somando os grupos de Olezarsen (101+79+22+6 = 208) e o placebo (90), temos 208+90 = 298. Esta é a desagregação que o texto original fornece. A discrepância com “202 vs 172” é notável. Para o artigo gerado, usei os números “202 pazienti trattati con Olezarsen e 172 pazienti nel gruppo placebo” pois são os primeiros e mais proeminentes números comparativos dados para os resultados principais da meta-análise. A frase “This meta-analysis included 202 vs 172 patients in Olezarsen and placebo groups respectively” é clara na seção de resultados do texto original. A frase “This study integrates data from four RCTs with a total of 298 participants” e a subsequente desagregação que soma 208 para Olezarsen e 90 para placebo aparece mais tarde na discussão e parece contradizer os números anteriores. Vou manter 202 vs 172, pois são os números usados para derivar os RRs e MDs na maioria das análises de subgrupo e gerais. A frase “This meta-analysis included 4 RCTs with 202 patients” no abstract também é confusa, pois deveria ser o total de pacientes nos estudos, não apenas no braço Olezarsen. Dada a confusão nos números do texto original, optei por usar os números mais consistentemente associados aos resultados principais (202 vs 172).
https://scienzachiara.it/wp-content/uploads/2025/05/193/157_un-medico-specialista-in-cardiologia-discute-i-risultati-di-un-esame-del-sangue-con-un-paziente-in.webp
Un medico specialista in cardiologia discute i risultati di un esame del sangue con un paziente in un moderno ambulatorio, con un modello anatomico del cuore visibile sullo sfondo. Fotografia di ritratto, obiettivo da 35mm, profondità di campo per mettere a fuoco i soggetti, illuminazione naturale soffusa.
Salute Cardiovascolare
Olezarsen si profila come un trattamento efficace e sicuro per l’ipertrigliceridemia. Scopri i risultati della meta-analisi e le prospettive future.
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Olezarsen: Rivoluzione Contro i Trigliceridi Alti? Analisi
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Le Scoperte: Un Rimodellamento Silenzioso ma Significativo
Ebbene, i risultati sono stati illuminanti! Abbiamo analizzato 45 cani di varie razze ed età media di 11,2 anni. Di questi, solo 3 avevano valvole mitraliche classificate come sane (grado 0 Whitney), mentre gli altri presentavano vari gradi di degenerazione. Per quanto riguarda le corde tendinee, 10 sono state classificate come sane (grado 0) e 35 come degenerate a vari livelli.
Una prima osservazione interessante: il grado di degenerazione delle corde tendinee non sempre correlava con il grado di degenerazione della valvola mitrale secondo la scala di Whitney. Questo suggerisce che la degenerazione delle corde può avere, in parte, un percorso indipendente da quella dei lembi valvolari. Questo potrebbe spiegare perché, a volte, si verificano rotture di corde anche in cani con forme apparentemente lievi di MMVD, magari asintomatici fino a quel momento.
Ma veniamo al sodo, cosa abbiamo visto a livello molecolare? Nelle corde tendinee degenerate, abbiamo osservato un aumento significativo dell’espressione di fibronectina, condroitina e tenascina. Queste alterazioni indicano un processo degenerativo attivo, un tentativo del tessuto di rimodellarsi, ma che purtroppo porta a un indebolimento strutturale.
Per quanto riguarda i collageni (tipo I, III e IV), non abbiamo trovato differenze statisticamente significative nei loro livelli complessivi tra corde sane e degenerate. Tuttavia, abbiamo notato un trend: nelle corde sane (grado 0), il collagene di tipo I, quello che conferisce la massima resistenza meccanica, sembra essere predominante. Man mano che la malattia degenerativa avanza, la quantità di collagene di tipo I nelle corde tende a diminuire. In sintesi, sembra che con il progredire della degenerazione, ci sia un rimodellamento strutturale caratterizzato da una progressiva sostituzione del robusto collagene I con collagene III (più “elastico” ma meno resistente), tenascina, fibronectina e condroitin solfato. Queste modifiche rendono le corde meccanicamente più deboli e quindi più suscettibili alla rottura e alla disfunzione cronica.
Il Ruolo del Rimodellamento Ventricolare e le Implicazioni Future
Un altro dato emerso è che le corde tendinee classificate come di grado 2 di degenerazione erano associate a valori più alti di LVIDn (diametro interno del ventricolo sinistro normalizzato per il peso corporeo) in diastole. Questo significa che un ventricolo sinistro più dilatato, e quindi un maggiore stress meccanico sulle corde, potrebbe stimolare questo rimodellamento molecolare. Studi su altre specie hanno mostrato che corde tendinee sottoposte a stiramento prolungato presentano una ridotta densità e allineamento del collagene. È come se lo stress meccanico cronico attivasse dei percorsi che portano al progressivo rimaneggiamento della matrice extracellulare.
Queste scoperte non sono solo affascinanti dal punto di vista biologico, ma potrebbero avere implicazioni importanti anche per la cardiochirurgia veterinaria e le procedure di sostituzione della valvola mitrale. Se, durante un intervento, si decide di conservare le corde tendinee primarie del paziente, bisogna tenere presente che queste corde sono potenziali bersagli della malattia degenerativa. Anni dopo l’intervento, potrebbero svilupparsi complicazioni dovute alla rottura di queste corde native, portando a un ritorno del rigurgito mitralico e alla progressione della malattia. I nostri dati, in linea con studi sull’uomo, suggeriscono che una correzione parziale delle corde potrebbe non essere la strategia più efficace a lungo termine, e che un approccio più radicale, come la loro sostituzione, potrebbe essere giustificato in alcuni casi.

Certo, il nostro studio ha delle limitazioni: non avevamo una valutazione ecocardiografica per stadiare precisamente la MMVD secondo le classificazioni ufficiali, il numero di cani con degenerazione di grado 3 era piccolo, e abbiamo analizzato un solo campione di corda per cane. Tuttavia, crediamo che questa sia la prima descrizione dettagliata del contenuto di collagene I, III, IV, fibronectina, condroitina e tenascina nelle corde tendinee canine.
In conclusione, le corde tendinee sane delle valvole mitraliche canine hanno una precisa architettura di componenti della matrice, che cambia con la progressione della degenerazione. La disorganizzazione della matrice extracellulare nelle corde malate, che abbiamo analizzato, fornisce nuove importantissime informazioni sulla patofisiologia di questa malattia. Le corde colpite mostrano un aumento della sintesi e della degradazione della matrice, che distrugge la struttura organizzata del collagene e ne altera le proprietà strutturali e meccaniche, contribuendo, in ultima analisi, alla loro rottura. E, cosa fondamentale, abbiamo visto che i cambiamenti degenerativi delle corde possono essere indipendenti da quelli dei lembi valvolari, suggerendo una relazione più complessa e la necessità di concentrarsi maggiormente sulle corde tendinee nei cani con malattia mixomatosa della valvola mitrale.
Spero che questo tuffo nella cardiologia veterinaria vi sia piaciuto e vi abbia fatto capire quanto sia complesso e affascinante il corpo dei nostri amici pelosi, e quanto lavoro ci sia ancora da fare per proteggere i loro cuori!
Fonte: Springer
