Connettivite Indifferenziata: Il Mistero Svelato dai Nuovi Criteri per il Lupus?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi affascina molto e che tocca da vicino tanti pazienti che incontro nella pratica clinica: la Connettivite Indifferenziata, o UCTD (dall’inglese Undifferentiated Connective Tissue Disease). Sembra un nome complicato, vero? In realtà, descrive una situazione piuttosto comune in reumatologia: ci troviamo di fronte a una persona con sintomi e segni che fanno pensare a una malattia autoimmune sistemica, magari con esami del sangue che confermano l’autoimmunità (come la positività degli anticorpi anti-nucleo, ANA), ma che non soddisfa pienamente i criteri per classificare una malattia specifica come il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), la Sclerosi Sistemica o la Sindrome di Sjögren.

È un po’ come avere tanti pezzi di un puzzle che suggeriscono un’immagine, ma non abbastanza per completarla con certezza. Questa “etichetta” di UCTD è stata introdotta decenni fa, proprio per dare un nome a queste condizioni “sfumate” o iniziali.

Cos’è Esattamente la Connettivite Indifferenziata (UCTD)?

Immaginate di avere sintomi come dolori articolari, stanchezza, magari qualche manifestazione cutanea o alterazioni agli esami del sangue. Il medico sospetta una malattia autoimmune, ma applicando i criteri classificativi specifici per le varie patologie (Lupus, Artrite Reumatoide, ecc.), nessuna diagnosi “calza” perfettamente. Ecco, questa è spesso la situazione in cui si parla di UCTD.

È importante sottolineare che UCTD non significa necessariamente avere una malattia meno seria, ma piuttosto una condizione che, almeno inizialmente, non ha tutte le caratteristiche tipiche di una malattia autoimmune ben definita. I criteri proposti nel 1999 per l’UCTD richiedevano:

• Segni e sintomi suggestivi di una connettivite, ma insufficienti per una diagnosi specifica.
• Positività per gli anticorpi anti-nucleo (ANA).
• Durata della malattia di almeno 3 anni (questo punto è stato poi dibattuto, perché l’evoluzione può avvenire prima).

La mancanza di un consenso unanime sui criteri ha reso difficile studiare a fondo l’epidemiologia e le caratteristiche precise dell’UCTD.

Il Viaggio della UCTD: Stabilità, Evoluzione o Risoluzione?

Qui viene il bello (o il complicato, a seconda dei punti di vista!). Cosa succede a chi riceve una diagnosi di UCTD? Il percorso non è uguale per tutti. Studi longitudinali, cioè che seguono i pazienti nel tempo, ci hanno mostrato diversi scenari possibili:

• Evoluzione verso una malattia definita: Circa il 30% dei pazienti con UCTD, soprattutto nei primi 5 anni dalla comparsa dei sintomi, sviluppa una connettivite ben definita. La più frequente è il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), ma può evolvere anche verso Sclerosi Sistemica (SSc) o Sindrome di Sjögren (SS).
• Stabilità: La maggior parte dei pazienti, circa il 70%, mantiene una condizione di “UCTD stabile”. Queste persone, spesso donne tra i 30 e i 40 anni, tendono ad avere un profilo di autoanticorpi più semplice e un quadro clinico più lieve, senza coinvolgimento di organi maggiori.
• Risoluzione completa: In alcuni casi, fortunatamente, i sintomi e i segni sierologici possono scomparire del tutto.

Capite bene perché è fondamentale seguire questi pazienti regolarmente, specialmente all’inizio? Bisogna monitorare l’eventuale comparsa di nuovi sintomi o alterazioni degli esami che possano indicare un’evoluzione.

I Nuovi Criteri per il Lupus (SLE): Cambiano le Carte in Tavola?

Nel 2019, l’EULAR (European League Against Rheumatism) e l’ACR (American College of Rheumatology) hanno pubblicato nuovi criteri classificativi per il Lupus Eritematoso Sistemico (SLE). Questi nuovi criteri sono stati pensati per essere più sensibili e specifici dei precedenti, permettendo di identificare il LES anche nelle sue fasi più precoci.

E qui sorge la domanda che ci siamo posti nel nostro studio: questi nuovi criteri, più “performanti”, come influenzano la diagnosi di UCTD? È possibile che molti pazienti che prima venivano etichettati come UCTD, oggi possano essere classificati direttamente come LES fin dall’inizio? Questo è cruciale, perché una classificazione accurata e precoce può portare a un trattamento più mirato e, potenzialmente, a una prognosi migliore.

Cosa Abbiamo Scoperto nel Nostro Studio Longitudinale?

Presso la Lupus Clinic dell’Università Sapienza di Roma, seguiamo da anni pazienti con UCTD. Abbiamo deciso di fare un’analisi retrospettiva sui dati raccolti prospetticamente dal 2008. Abbiamo incluso 201 pazienti (la stragrande maggioranza donne, età media alla prima visita 46 anni) con diagnosi iniziale di UCTD.

La prima cosa che abbiamo fatto è stata “ri-valutare” questi pazienti applicando retrospettivamente i nuovi criteri SLE del 2019 alla loro prima visita presso la nostra clinica. Sorpresa: ben 27 pazienti (il 13.4%) soddisfacevano già i criteri per il LES secondo le nuove linee guida!

Quali erano le caratteristiche più associate a questa “riclassificazione” a LES? Abbiamo visto che la trombocitopenia (piastrine basse), la positività per anticorpi specifici come anti-dsDNA e/o anti-Sm, i bassi livelli della frazione C4 del complemento e il coinvolgimento articolare erano significativamente più frequenti in questi pazienti.

Poi abbiamo seguito i pazienti rimanenti nel tempo (in media per quasi 4 anni). Di questi, purtroppo, circa il 19% è stato perso al follow-up (un problema comune negli studi a lungo termine). Dei 141 pazienti che abbiamo continuato a seguire regolarmente, altri 11 (il 7.8%) hanno sviluppato nel tempo nuove manifestazioni cliniche o di laboratorio che ci hanno permesso di classificarli come LES secondo i criteri 2019. Anche in questo gruppo, il coinvolgimento articolare, la trombocitopenia, la positività per anti-dsDNA/anti-Sm e i bassi livelli di C3 erano fattori distintivi rispetto a chi rimaneva UCTD stabile.

Quindi, sommando i due gruppi, circa il 20% della nostra coorte iniziale di UCTD poteva essere riclassificata come LES grazie ai nuovi criteri, o alla prima visita o durante il follow-up.

Non solo LES: durante il follow-up, 3 pazienti sono stati classificati come Sindrome di Sjögren, 2 come Artrite Psoriasica e 1 come Artrite Reumatoide.

E gli altri? La grande maggioranza, 125 pazienti (quasi l’89% di quelli seguiti fino alla fine), ha mantenuto una condizione di UCTD stabile. E in 3 casi (il 2.1%) abbiamo assistito a una completa risoluzione dei sintomi e della sierologia!

Perché è Importante Classificare Presto?

Qualcuno potrebbe dire: “Ma cosa cambia se li chiamiamo UCTD o LES all’inizio?”. Cambia, eccome!
Innanzitutto, c’è una differenza tra classificazione (utile per creare gruppi omogenei per gli studi) e diagnosi (che guida il trattamento del singolo paziente). Ma criteri più sensibili aiutano anche la diagnosi precoce.

Identificare precocemente una malattia definita come il LES permette di:

• Instaurare un trattamento più appropriato. Nel nostro studio, i pazienti riclassificati come LES hanno mostrato un aumento significativo nell’uso di farmaci (idrossiclorochina quasi in tutti, glucocorticoidi in aumento, e in alcuni casi immunosoppressori o farmaci biologici per manifestazioni più severe come nefrite o trombocitopenia grave).
• Monitorare più attentamente il paziente per prevenire o gestire le complicanze.
• Migliorare la prognosi a lungo termine. Abbiamo anche valutato il danno d’organo cronico (usando l’indice SLICC Damage Index, SDI) nei pazienti riclassificati come LES: la percentuale di pazienti con danno è aumentata dal 7.4% alla prima visita al 18.2% all’ultima valutazione. Questo sottolinea che anche forme inizialmente “sfumate” possono accumulare danno nel tempo e richiedere attenzione.
• Ridurre l’ansia e l’incertezza del paziente. Sentirsi dire “hai una condizione indifferenziata” può essere frustrante e portare a una minore fiducia nel medico o a sottovalutare la condizione, con possibili ripercussioni sull’aderenza alle terapie e ai controlli (il nostro tasso di perdita al follow-up potrebbe in parte riflettere questo).

Considerazioni Finali e Limiti dello Studio

Il nostro lavoro conferma che l’UCTD è una condizione dinamica. Una parte significativa di pazienti evolve verso malattie definite, soprattutto LES, e i nuovi criteri classificativi del 2019 ci aiutano a identificarli prima. Fattori come piastrine basse, anti-dsDNA/Sm, basso C4 e coinvolgimento articolare sembrano “campanelli d’allarme” per una possibile evoluzione a LES.

Tuttavia, la maggior parte dei pazienti rimane stabile come UCTD, e una piccola quota guarisce. Questo ci dice che ogni paziente è una storia a sé e richiede un follow-up personalizzato.

Certo, il nostro studio ha dei limiti. Essendo condotto in una “Lupus Clinic”, potremmo aver attratto pazienti con caratteristiche più “lupus-like”. Inoltre, è uno studio retrospettivo, quindi qualche dato potrebbe mancare.

Nonostante ciò, credo che questi risultati siano importanti per la pratica clinica. Ci ricordano che dietro l’etichetta “UCTD” possono nascondersi percorsi diversi, alcuni dei quali richiedono interventi terapeutici specifici e un monitoraggio attento per prevenire danni a lungo termine. La ricerca continua, e studi prospettici più ampi ci aiuteranno a capire ancora meglio questo affascinante “puzzle” reumatologico!

Fonte: Springer