LMA con FLT3/ITD: Svelato il Tallone d’Achille Metabolico per Potenziare le Cure!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo della lotta contro un tipo particolarmente ostico di leucemia: la Leucemia Mieloide Acuta (LMA) con una specifica mutazione chiamata FLT3/ITD. So che i nomi sembrano complicati, ma cercherò di rendere tutto il più chiaro e intrigante possibile. Immaginatevi nei panni di noi ricercatori, sempre alla caccia di nuovi modi per sconfiggere queste malattie.

La mutazione FLT3/ITD è un po’ una brutta notizia per chi ne è affetto. È comune, rende la leucemia più aggressiva e spesso comporta una quantità enorme di cellule maligne nel corpo. Per anni abbiamo cercato di colpire direttamente questa mutazione con farmaci specifici, gli inibitori di FLT3. Uno di questi, di seconda generazione e molto promettente, si chiama quizartinib. È più selettivo e potente dei suoi predecessori, tanto da essere stato approvato recentemente dalla FDA per alcuni pazienti.

Il Problema della Resistenza e la Pista Metabolica

Tuttavia, come spesso accade in oncologia, le cellule tumorali sono maestre nell’arte della resistenza. Anche con farmaci mirati come il quizartinib, le risposte possono essere temporanee o incomplete. Questo ci ha spinto a chiederci: cosa succede *davvero* dentro queste cellule leucemiche quando le trattiamo? C’è qualcos’altro che possiamo colpire per rendere la terapia più efficace?

Ed è qui che entra in gioco il metabolismo. Le cellule tumorali, per crescere così velocemente, hanno un appetito enorme e modificano il loro metabolismo energetico. Avevamo già visto che la mutazione FLT3/ITD “accende” la glicolisi (il modo in cui le cellule bruciano zuccheri), ma ci siamo chiesti: e i grassi? Il metabolismo lipidico, la produzione e l’uso dei grassi, poteva essere un altro punto debole?

FLT3/ITD e la Fabbrica dei Grassi: SREBP e FASN

Analizzando dati di pazienti e modelli animali, abbiamo fatto una scoperta sorprendente: la mutazione FLT3/ITD sembra dare una bella spinta alla produzione di grassi all’interno della cellula. Come? Agendo su dei “regolatori principali” chiamati SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins), in particolare SREBP1. Questi SREBP sono come dei direttori d’orchestra che dicono alla cellula di produrre più grassi e colesterolo. Abbiamo visto che nei pazienti con LMA e FLT3/ITD, i geni controllati da SREBP1, come FASN (Fatty Acid Synthase, un enzima chiave per costruire acidi grassi), sono spesso più attivi. E, purtroppo, alti livelli di SREBP1 e FASN sono associati a una prognosi peggiore.

Sembrava proprio che FLT3/ITD tenesse “accesa” questa fabbrica di grassi. Ma come? Non aumentando direttamente la produzione del gene SREBP1, ma piuttosto impedendo che la proteina SREBP1 venisse degradata. In pratica, FLT3/ITD la rendeva più stabile, permettendole di continuare a dare ordini per produrre grassi.

Quizartinib Entra in Scena: Non Solo un Inibitore di FLT3

Ora, la parte più intrigante: cosa succede quando usiamo il quizartinib? Abbiamo scoperto che questo farmaco, oltre a bloccare FLT3/ITD, fa qualcosa di cruciale: facilita la degradazione della proteina SREBP1! Bloccando FLT3/ITD, il quizartinib riattiva indirettamente un meccanismo (che coinvolge le proteine AKT e GSK3β) che normalmente “etichetta” SREBP1 per la distruzione. Risultato: meno SREBP1 in giro, meno ordini di produrre grassi, e infatti i livelli dell’enzima FASN diminuiscono.

Questa non è una conseguenza da poco. Abbiamo usato tecniche sofisticate come la lipidomica (l’analisi di tutti i lipidi in una cellula) per vedere l’effetto a catena. E cosa abbiamo trovato? Che il trattamento con quizartinib cambia profondamente il panorama dei lipidi cellulari. In particolare, causa una riduzione significativa dei fosfolipidi.

Il Cuore del Problema: Fosfolipidi e Mitocondri

I fosfolipidi sono i mattoni fondamentali delle membrane cellulari, incluse quelle dei mitocondri, le nostre centrali energetiche. Un tipo speciale di fosfolipide, la cardiolipina, è essenziale per la struttura e la funzione dei mitocondri. Indovinate un po’? Il quizartinib, riducendo la via SREBP/FASN, causa una diminuzione proprio della cardiolipina e di altri fosfolipidi cruciali.

E qual è la conseguenza di avere mitocondri con membrane “difettose”? Perdono il loro potenziale di membrana (una sorta di carica elettrica necessaria per produrre energia) e questo è un segnale fortissimo per la cellula: è ora di andare in apoptosi, cioè di autodistruggersi. Ecco svelato un meccanismo chiave attraverso cui il quizartinib uccide le cellule leucemiche con FLT3/ITD: non solo bloccando il segnale di crescita iniziale, ma anche mandando in tilt il loro metabolismo lipidico e danneggiando i mitocondri!

La Strategia Combinata: Colpire Due Volte è Meglio di Una

Questa scoperta ci ha subito fatto accendere una lampadina: se il quizartinib già indebolisce la via SREBP/FASN e questo contribuisce al suo effetto terapeutico, cosa succederebbe se bloccassimo questa via ancora più forte, usando farmaci specifici?

Abbiamo testato questa idea usando due composti:

• Fatostatin: una molecola che impedisce a SREBP di attivarsi.
• Orlistat: un farmaco già approvato per l’obesità (sì, quello!) che però è anche un potente inibitore dell’enzima FASN.

I risultati sono stati entusiasmanti! Sia in cellule leucemiche in coltura (in vitro) che in modelli animali di LMA con FLT3/ITD (in vivo), la combinazione di quizartinib con fatostatin o con orlistat si è dimostrata nettamente superiore al solo quizartinib.

Nelle cellule in provetta, aggiungere fatostatin o orlistat al quizartinib aumentava drasticamente la morte delle cellule leucemiche FLT3/ITD, mentre aveva effetti minimi sulle cellule senza la mutazione (il che è buono, suggerisce selettività).

Nei topi con leucemia, la combinazione ha rallentato molto di più la progressione della malattia rispetto al solo quizartinib. Ancora più importante, i topi trattati con la combinazione (specialmente quizartinib + fatostatin) sono sopravvissuti significativamente più a lungo! Abbiamo anche monitorato il peso corporeo degli animali, notando una perdita di peso iniziale con le combinazioni, ma poi un recupero, suggerendo che la terapia potrebbe essere tollerabile.

Conclusioni e Prospettive Future

Quindi, cosa ci portiamo a casa da tutto questo? Abbiamo capito che la mutazione FLT3/ITD non solo guida la crescita incontrollata delle cellule leucemiche, ma le rende anche dipendenti da un’intensa produzione di grassi, orchestrata da SREBP1 e FASN. Il quizartinib, oltre al suo effetto primario, colpisce proprio questa via metabolica, facilitando la degradazione di SREBP1 e portando a un collasso delle membrane mitocondriali ricche di fosfolipidi.

La scoperta più promettente è che possiamo sfruttare questa vulnerabilità metabolica. Colpire contemporaneamente FLT3/ITD con quizartinib e la via SREBP/FASN con farmaci come fatostatin o orlistat sembra essere una strategia potentissima per migliorare l’efficacia della terapia e, speriamo, superare la resistenza.

Certo, siamo ancora a livello preclinico, ma i risultati sono davvero incoraggianti. L’idea di usare un farmaco già approvato come l’orlistat (magari riformulato per una migliore biodisponibilità sistemica) in combinazione è particolarmente allettante. Questa ricerca apre nuove strade per trattamenti più efficaci contro questo sottotipo aggressivo di LMA, dimostrando ancora una volta quanto sia fondamentale capire a fondo la biologia e il metabolismo del cancro per trovare i suoi punti deboli. La battaglia è ancora lunga, ma ogni passo avanti nella comprensione ci avvicina all’obiettivo!

Fonte: Springer