CLR e Fegato Grasso: Un Nuovo Indice Svela Rischi Nascosti?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che sta diventando un problema sempre più grosso a livello mondiale: il fegato grasso non alcolico, o NAFLD (Non-alcoholic fatty liver disease) per gli amici anglofoni. Pensate, è la malattia cronica del fegato più diffusa al mondo! E la cosa preoccupante è che la sua incidenza è in costante aumento. Un bel grattacapo per la salute pubblica globale, non c’è che dire.

Ma perché dovremmo preoccuparcene? Beh, la NAFLD non è solo un accumulo innocuo di grasso nel fegato. È strettamente legata a disturbi metabolici complessi e, attraverso processi infiammatori cronici, può creare un ambiente favorevole allo sviluppo di cose ben più serie, come il carcinoma epatocellulare. L’infiammazione e la risposta immunitaria, quindi, giocano un ruolo da protagonisti nella nascita e nello sviluppo di questa condizione. Capire come questi fattori interagiscono con la NAFLD è fondamentale per prevenirla e gestirla al meglio.

Cos’è questo CLR di cui si parla?

Qui entra in gioco un nuovo attore, un marcatore infiammatorio di cui forse non avete sentito parlare molto: il rapporto tra proteina C-reattiva e linfociti, o CLR (C-reactive protein to lymphocyte ratio). La proteina C-reattiva (CRP) la conosciamo bene: è un classico biomarcatore dell’infiammazione, usato spesso per valutare infezioni e stati infiammatori. I linfociti, invece, sono cellule chiave del nostro sistema immunitario.

Il CLR, mettendo insieme questi due valori, ci dà un’indicazione composita che riflette sia lo stato infiammatorio che quello immunitario. È un po’ come avere una visione d’insieme più completa. Questo indice si è già dimostrato utile in diverse situazioni, come nel COVID-19, in malattie infiammatorie e in vari tipi di cancro. Ma, fino ad ora, nessuno aveva esplorato a fondo il suo legame con la NAFLD.

Lo Studio: Cosa Hanno Scoperto?

Ed è qui che arriva il bello! Un gruppo di ricercatori ha deciso di vederci chiaro, analizzando i dati di un grosso studio americano, il National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), coinvolgendo ben 4371 persone tra il 2015 e il 2018. L’obiettivo era duplice:

• Capire se ci fosse una correlazione tra i livelli di CLR e la presenza di NAFLD.
• Valutare se il CLR potesse predire il rischio di mortalità (per qualsiasi causa e per malattie cardiovascolari) nelle persone già affette da NAFLD.

Per definire chi avesse la NAFLD, hanno usato un indice chiamato Fatty Liver Index (FLI), considerando un valore ≥ 60 come indicativo di steatosi epatica (fegato grasso), dopo aver escluso altre cause come epatiti virali o consumo eccessivo di alcol. Hanno poi raccolto un sacco di altre informazioni: età, sesso, etnia, reddito, livello di istruzione, BMI, valori del fegato (AST, ALT), acido urico, e la presenza di altre condizioni come ipertensione, diabete, dislipidemia (alterazioni dei grassi nel sangue), malattie cardiovascolari, abitudine al fumo e livello di attività fisica. Insomma, un quadro bello completo!

CLR e Rischio NAFLD: Un Legame C’è!

E i risultati? Preparatevi, perché sono interessanti! Dopo aver aggiustato i dati per tenere conto di tutte le variabili possibili (età, sesso, BMI, altre malattie, ecc.), è emersa una correlazione positiva significativa tra il CLR e la NAFLD. In pratica, più alto è il valore del CLR (analizzato su scala logaritmica, lnCLR, per tecnicismi statistici), maggiore è la probabilità di avere il fegato grasso (OR = 1.45, che indica un aumento del rischio del 45% per ogni unità di aumento del lnCLR).

Ma non è tutto così lineare. Analizzando la relazione più a fondo con delle curve speciali (le spline cubiche ristrette, RCS), i ricercatori hanno scoperto che il legame tra CLR e NAFLD non è una linea retta, ma una curva (P-non lineare < 0.0001). Hanno anche identificato un punto di svolta, una specie di "soglia": quando il CLR è inferiore a 1.667, l'associazione con il rischio di NAFLD è forte e chiara. Ma quando il CLR supera questo valore, l'associazione sembra affievolirsi, quasi a stabilizzarsi. È come dire che, superata una certa soglia di infiammazione/squilibrio immunitario misurata dal CLR, un ulteriore aumento non incrementa proporzionalmente il rischio di NAFLD. Curioso, vero?

Quando hanno diviso i partecipanti in quattro gruppi (quartili) in base ai loro livelli di CLR, inizialmente (senza aggiustamenti o con pochi aggiustamenti) si vedeva un rischio crescente di NAFLD passando dal quartile più basso a quello più alto. Tuttavia, nel modello più completo (Model 3, quello con tutti gli aggiustamenti), questa differenza tra i quartili superiori e il primo non era più statisticamente significativa, anche se un certo "trend" rimaneva. Questo rafforza l'idea dell'effetto soglia: forse livelli estremamente alti di CLR non aggiungono molto rischio in più rispetto a livelli moderatamente alti, una volta considerati tutti gli altri fattori.

E la Mortalità? Qui le Cose Cambiano…

Passiamo ora alla seconda domanda: il CLR influisce sulla sopravvivenza dei pazienti con NAFLD? Qui i risultati sono stati diversi. Seguendo i pazienti con NAFLD per un periodo mediano di circa 2.8 anni (fino alla fine del 2019), lo studio non ha trovato alcuna associazione significativa tra i livelli di CLR e il rischio di mortalità, né per tutte le cause né specificamente per malattie cardiovascolari. Questo risultato è rimasto valido anche dopo aver considerato tutte le possibili variabili confondenti.

Attenzione però! Come sottolineano gli stessi autori, il periodo di follow-up era relativamente breve e il numero di decessi osservato non era altissimo. Questo potrebbe aver limitato la capacità dello studio di rilevare un’eventuale associazione, specialmente se l’effetto del CLR sulla mortalità fosse modesto o si manifestasse solo a lungo termine. Quindi, su questo punto, la porta non è completamente chiusa, ma per ora i dati dicono che il CLR non sembra essere un fattore predittivo di mortalità nei pazienti con NAFLD.

Perché è Importante? L’Infiammazione al Centro

Questi risultati confermano ancora una volta quanto l’infiammazione sistemica e lo stato immunitario siano intrecciati con la NAFLD. Non è una novità assoluta: già altri studi avevano collegato la CRP da sola, o il numero di linfociti, o altri indici infiammatori compositi (come SII, NLR, PLR, LMR) alla NAFLD. Il CLR si aggiunge a questa lista, offrendo una prospettiva leggermente diversa che combina un marcatore di fase acuta (CRP) con un indicatore dello stato immunitario (linfociti).

Il fatto che il CLR sia associato al rischio di avere la NAFLD, ma non (per ora) alla mortalità in chi ce l’ha già, potrebbe suggerire che questo indice rifletta processi più legati all’insorgenza o alla presenza della malattia, piuttosto che alla sua progressione verso esiti fatali nel breve-medio termine.

Un Dettaglio Interessante: Colesterolo e CLR

Un’altra scoperta intrigante è emersa dalle analisi di sottogruppo. Sembra che la correlazione positiva tra CLR e NAFLD sia particolarmente forte nelle persone che non hanno dislipidemia (cioè, non hanno problemi significativi con colesterolo e trigliceridi). C’è un’interazione significativa tra CLR e dislipidemia.

Come si spiega? Gli autori ipotizzano che nelle persone con dislipidemia, i meccanismi legati direttamente all’accumulo e al metabolismo alterato dei grassi siano così predominanti nel causare infiammazione e danno al fegato, da “mascherare” o ridurre l’importanza relativa dell’infiammazione sistemica misurata dal CLR. Al contrario, in chi non ha problemi di lipidi, lo stato pro-infiammatorio indicato da un CLR elevato potrebbe avere un ruolo più diretto e indipendente nel favorire lo sviluppo della NAFLD. È un’ipotesi affascinante che merita ulteriori indagini!

Occhio ai Limiti!

Come ogni studio, anche questo ha i suoi limiti. Essendo trasversale per l’associazione CLR-NAFLD, non può stabilire un rapporto di causa-effetto (il CLR alto causa la NAFLD o è la NAFLD a far alzare il CLR?). Inoltre, la diagnosi di NAFLD si basava sull’indice FLI, che è un buon surrogato ma non preciso come una biopsia o tecniche di imaging avanzate (anche se analisi di sensibilità con altri metodi hanno dato risultati simili). Il follow-up per la mortalità era breve, come già detto. E, ovviamente, i risultati si riferiscono alla popolazione adulta statunitense e potrebbero non essere generalizzabili a tutti.

Cosa Portiamo a Casa?

In conclusione, questo studio ci dice che il rapporto CLR, un indice relativamente semplice da calcolare da esami del sangue comuni, è associato in modo positivo e non lineare al rischio di avere il fegato grasso non alcolico (NAFLD). C’è un effetto soglia: il rischio aumenta con il CLR, ma sembra stabilizzarsi oltre un certo livello. Questo potrebbe aiutarci a identificare persone con un’infiammazione sistemica più marcata che potrebbero essere a maggior rischio di NAFLD, specialmente se non hanno altri fattori di rischio lipidici evidenti.

Tuttavia, al momento, non sembra che il CLR sia un buon predittore del rischio di mortalità (generale o cardiovascolare) a breve-medio termine nei pazienti che già soffrono di NAFLD.

È un altro tassello nel complesso puzzle dell’infiammazione e della NAFLD. Non è ancora uno strumento clinico pronto all’uso, ma ci ricorda quanto sia importante tenere d’occhio l’infiammazione e lo stato immunitario quando si parla di salute del fegato. E chissà, magari in futuro, insieme ad altri indicatori, il CLR potrà darci una mano in più nella gestione di questa diffusissima condizione. Staremo a vedere!

Fonte: Springer