Clorofillina Sodico Rameica: Un’Alleata Verde Inaspettata nella Lotta al Cancro al Seno e Oltre?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero affascinato ultimamente: una molecola dal nome un po’ complesso, clorofillina sodico rameica (chiamiamola CHL per semplicità), ma dalle potenzialità incredibili. Deriva dalla clorofilla, quel pigmento che rende verdi le piante, ma in una forma solubile in acqua e semi-sintetica. Magari l’avete già incrociata come additivo alimentare o in alcuni prodotti per ridurre gli odori corporei, ma la ricerca sta svelando lati molto più interessanti.

Da tempo si sospettavano i suoi benefici per la salute, come le proprietà chemopreventive, antiossidanti e immunostimolanti che anche noi avevamo iniziato a esplorare in studi precedenti. Tuttavia, mancava una valutazione preclinica sistematica, soprattutto per quanto riguarda la sua sicurezza e il suo comportamento nel corpo (la farmacocinetica), dati fondamentali se si pensa a un possibile uso terapeutico più ampio. Ed è proprio qui che entra in gioco il nostro studio. Ci siamo chiesti: questa CHL è davvero sicura? Come si muove nel corpo? E, soprattutto, può aiutarci concretamente nelle terapie oncologiche, magari potenziando la chemio e riducendone gli effetti collaterali?

Sicurezza Prima di Tutto: Cosa Dicono i Test?

Prima di pensare a qualsiasi applicazione terapeutica, la sicurezza è la parola d’ordine. Abbiamo quindi condotto studi di tossicità acuta e sub-acuta su modelli animali (topi e ratti), seguendo rigorosamente le linee guida internazionali (OECD) e i principi di Buona Pratica di Laboratorio (GLP). Volevamo essere sicuri che i dati fossero solidi e affidabili.

I risultati sono stati davvero incoraggianti! Nello studio di tossicità acuta, abbiamo somministrato dosi altissime di CHL per via orale, fino a 5000 mg per kg di peso corporeo. Ebbene, gli animali hanno tollerato benissimo questa dose “limite”, senza mostrare alcun segno di tossicità né, fortunatamente, alcun decesso. Questo ci ha fatto capire che la dose letale minima (MLD) e la dose massima tollerata (MTD) sono probabilmente ancora più alte.

Passando allo studio sub-acuto, durato 28 giorni, abbiamo testato dosi giornaliere fino a 1000 mg/kg. Anche qui, nessun segno preoccupante. Niente alterazioni significative nel peso corporeo, nel consumo di cibo, nei parametri del sangue (ematologia e chimica clinica) o nel peso degli organi. L’unica cosa notata è stata una colorazione verdastra delle feci, il che è logico data la natura della CHL. Questo ci ha permesso di stabilire un livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) superiore a 1000 mg/kg. In pratica, la CHL sembra avere un profilo di sicurezza davvero notevole, anche a dosaggi elevati e ripetuti.

Il Viaggio della Clorofillina nel Corpo: Farmacocinetica e Biodisponibilità

Ok, è sicura. Ma una volta ingerita, dove va? Viene assorbita? Raggiunge i tessuti dove potrebbe servire? Abbiamo indagato anche questo. Studiando la farmacocinetica dopo una singola dose orale, abbiamo visto che la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo circa 8 ore (480 minuti), suggerendo un assorbimento e una permanenza prolungata.

Non solo, studi di biodistribuzione hanno mostrato che la CHL, somministrata sia oralmente che per via endovenosa, si distribuisce ampiamente nell’organismo, raggiungendo organi importanti come polmoni, fegato, reni e intestino, oltre a rimanere nel siero. Questo è fondamentale: significa che la CHL può effettivamente arrivare dove serve.

È interessante notare che le previsioni computazionali (usando strumenti come SwissADME e ADMETlab2.0) suggerivano una “drug-likeness” (cioè la probabilità di essere un buon farmaco orale) piuttosto bassa per la CHL, principalmente a causa del suo peso molecolare elevato e della sua polarità. Questi modelli la indicavano come poco assorbibile a livello intestinale e incapace di superare la barriera emato-encefalica. Tuttavia, e questo è il bello della ricerca sperimentale, i nostri dati in vivo mostrano una realtà diversa, con una buona distribuzione tissutale. Inoltre, un dato positivo dai modelli computazionali è che la CHL non sembra interferire con importanti enzimi del fegato (i citocromi P450), suggerendo un basso rischio di interazioni farmacologiche tossiche. Abbiamo anche confrontato il suo profilo ADMET con quello del talaporfin sodio, un farmaco fotosensibilizzante approvato, trovando somiglianze che rafforzano l’idea che una “bassa drug-likeness” predittiva non esclude un potenziale terapeutico reale.

Un Aiuto Inaspettato Contro il Cancro al Seno?

Qui le cose si fanno ancora più interessanti. Abbiamo testato la CHL su cellule di cancro al seno murino 4T1, un modello che mima il tumore al seno triplo negativo umano (TNBC), una forma particolarmente aggressiva e difficile da trattare. Volevamo vedere se la CHL potesse potenziare l’effetto di un chemioterapico classico, la ciclofosfamide (CYP).

I risultati sono stati sorprendenti! La CHL da sola mostrava già un effetto anti-proliferativo e citotossico sulle cellule tumorali 4T1 a concentrazioni specifiche (tra 10 e 50 µM). Ma la vera magia avveniva in combinazione con la CYP: l’effetto antitumorale era notevolmente potenziato, quasi sinergico. La crescita cellulare veniva bloccata in modo più efficace e la capacità delle cellule tumorali di formare colonie (un indicatore della loro aggressività e capacità di replicarsi) era ridotta di oltre due volte rispetto al trattamento con solo CYP.

Per capire come questo accadesse, abbiamo usato la proteomica, una tecnica che permette di analizzare l’insieme delle proteine presenti nelle cellule. Abbiamo scoperto che la combinazione CHL + CYP colpisce le cellule tumorali su più fronti:

• Danneggia il metabolismo energetico: Interferisce con la funzione dei mitocondri (le “centrali energetiche” della cellula), riducendo la produzione di ATP (energia).
• Blocca la riparazione del DNA: Ostacola i meccanismi che le cellule tumorali usano per riparare i danni al DNA indotti dalla chemio, rendendole più vulnerabili.
• Induce l’apoptosi: Attiva i percorsi che portano alla morte cellulare programmata.
• Altera il ciclo cellulare e il citoscheletro: Interferisce con la divisione cellulare e la struttura interna della cellula.

In sostanza, la CHL sembra rendere le cellule di cancro al seno più sensibili all’azione della ciclofosfamide, aprendo scenari interessanti per migliorare l’efficacia delle terapie esistenti, specialmente per forme aggressive come il TNBC. Curiosamente, su cellule normali (macrofagi murini RAW 264.7), la CHL a basse concentrazioni sembrava avere un effetto protettivo contro la tossicità della CYP, forse attivando vie di difesa cellulare come quella legata al fattore Nrf2. Questo effetto differenziale è molto promettente.

Proteggere la Vescica: Una Sfida Vinta?

Uno dei problemi principali della ciclofosfamide è la sua tossicità a livello della vescica, che può causare una condizione dolorosa nota come cistite emorragica o sindrome della vescica dolorosa (PBS). Questo effetto collaterale può compromettere seriamente la qualità di vita dei pazienti e limitare l’uso del farmaco. Poteva la CHL aiutare anche qui?

Abbiamo indotto la PBS in topi femmina usando la CYP e poi abbiamo trattato alcuni di loro con CHL per via orale. I risultati sono stati notevoli. I topi trattati solo con CYP mostravano i sintomi tipici: perdita di peso, aumento della frequenza urinaria, riduzione delle normali attività (come il rosicchiare/scavare, indice di malessere). Nei topi che ricevevano anche la CHL, abbiamo osservato:

• Un miglior recupero del peso corporeo.
• Una significativa riduzione della frequenza urinaria.
• Un ripristino delle normali attività comportamentali.

L’analisi istologica delle vesciche ha confermato questi dati: mentre la CYP causava gravi danni tissutali (infiammazione cronica, edema, iperplasia), la CHL riusciva a moderare significativamente questi danni.

Ma come fa? Abbiamo scoperto due meccanismi chiave:
1. Riduzione dello stress ossidativo: La CYP aumenta lo stress ossidativo sistemico; la CHL è riuscita a contrastare questo effetto, come misurato nelle cellule del midollo osseo.
2. Ripristino dei livelli di IL-22: La CYP riduceva i livelli di una citochina importante per la rigenerazione e la protezione dei tessuti epiteliali, l’Interleuchina-22 (IL-22). Sorprendentemente, la CHL ha aumentato i livelli di IL-22 nei topi trattati con CYP, contribuendo probabilmente alla riparazione del tessuto vescicale e al ripristino dell’omeostasi.

Quindi, la CHL non solo sembra potenziare l’effetto antitumorale della CYP, ma potrebbe anche proteggere da uno dei suoi effetti collaterali più debilitanti. Un doppio vantaggio davvero notevole!

Dalla Preclinica alla Clinica: Prospettive Future

Questi risultati preclinici sono entusiasmanti. Dimostrano che la CHL è relativamente sicura, ha una farmacocinetica potenzialmente favorevole (nonostante le previsioni computazionali iniziali) e mostra una doppia azione promettente: potenziare la chemio contro il cancro al seno e mitigare la tossicità vescicale indotta dalla stessa chemio.

Certo, siamo ancora in fase preclinica. Ma questi dati forniscono una base solida per andare avanti. Abbiamo calcolato che la dose efficace nei topi (100 mg/kg) corrisponderebbe a circa 570 mg per un essere umano di 70 kg. Studi clinici di fase I sull’uomo hanno già indicato che dosi orali di CHL superiori a 500 mg sono ben tollerate e raggiungono concentrazioni terapeutiche nel plasma.

In India, questi risultati hanno già ispirato diversi trial clinici (ben undici!) per valutare l’uso della CHL come radioprotettore e per trattare la cistite indotta da chemio e radioterapia. Addirittura, una formulazione in compresse contenente CHL (AKTOCYTE) è stata recentemente approvata come nutraceutico. Un recente studio clinico di fase II su pazienti con tumori pelvici e cistite da radioterapia ha mostrato che la CHL ha protetto la vescica in oltre l’80% dei casi, con un’ottima tollerabilità a lungo termine (>90 giorni).

Questo percorso, dal laboratorio al potenziale utilizzo clinico, evidenzia come molecole derivate da fonti naturali, come la nostra “verde” CHL, possano offrire nuove strategie per migliorare le terapie oncologiche, non solo aumentandone l’efficacia ma anche migliorando la qualità di vita dei pazienti riducendo gli effetti collaterali. La strada è ancora lunga e servono ulteriori studi clinici rigorosi, ma il potenziale della clorofillina come agente fitofarmaceutico complementare è decisamente da tenere d’occhio!

Fonte: Springer