Cancro Colorettale: Svelato il Segreto di una Molecola che Combatte Tumore e Resistenza ai Farmaci!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo della ricerca sul cancro, in particolare quello colorettale (CRC). Sapete, il CRC è il terzo tumore più comune al mondo e, nonostante i progressi, rimane una sfida enorme, soprattutto a causa della resistenza ai farmaci e delle opzioni terapeutiche ancora limitate. Immaginate la frustrazione: trovare una cura che funziona, solo per scoprire che il tumore diventa “immune” a quella cura. È una vera gatta da pelare.

Alla Scoperta degli RNA Circolari (circRNA)

Negli ultimi anni, noi ricercatori abbiamo iniziato a guardare in posti un po’ insoliti per trovare nuove armi contro il cancro. Uno di questi posti è il mondo degli RNA non codificanti, molecole che non diventano proteine ma che hanno ruoli regolatori fondamentali nella cellula. Tra questi, ci sono gli RNA circolari (circRNA). Come dice il nome, sono molecole di RNA chiuse ad anello, il che le rende super stabili rispetto agli RNA lineari. Stanno emergendo come protagonisti silenziosi nell’inizio, nella progressione e persino nella resistenza ai farmaci di molti tumori, incluso il CRC.

Il problema? Nonostante il loro potenziale, non ci sono ancora terapie basate sui circRNA arrivate in clinica. C’è ancora tanto da scoprire su come funzionano esattamente. Ed è qui che entra in gioco la nostra ricerca.

La Star della Nostra Storia: circ_0001766

Analizzando tessuti di pazienti con cancro colorettale, abbiamo identificato un circRNA specifico, chiamato circ_0001766 (nome tecnico hsa_circ_0001766), che ha subito catturato la nostra attenzione. Perché? Perché abbiamo notato che i suoi livelli erano significativamente più bassi nei tessuti tumorali rispetto a quelli sani adiacenti. E non solo: i livelli erano ancora più bassi nei pazienti con metastasi. Questo è stato il primo campanello d’allarme: una bassa espressione di circ_0001766 sembrava correlata a una prognosi peggiore e a una maggiore aggressività del tumore. Una brutta notizia per i pazienti, ma un indizio prezioso per noi.

Abbiamo quindi deciso di indagare più a fondo. Attraverso esperimenti sia in provetta (in vitro) che su modelli animali (in vivo), abbiamo confermato che circ_0001766 ha un ruolo protettivo:

• Inibisce la proliferazione delle cellule tumorali (cioè la loro crescita incontrollata).
• Frena la loro capacità di migrare e invadere altri tessuti (processi chiave per la formazione di metastasi).
• Promuove l’apoptosi, ovvero il suicidio programmato delle cellule tumorali.

Insomma, circ_0001766 sembrava proprio mettere i bastoni tra le ruote al cancro colorettale. Ma come faceva?

Il Meccanismo: Come Funziona l’Asse QKI/circ_0001766/miR-1203/PPP1R3C

Qui la storia si fa ancora più interessante. Abbiamo scoperto che la produzione di circ_0001766 è regolata da una proteina chiamata Quaking (QKI). QKI è una proteina che lega l’RNA ed è essenziale per “cucire” insieme gli esoni 2 e 3 del pre-mRNA del gene PDIA4, formando così la struttura circolare di circ_0001766.

Ma cosa regola QKI? Un fattore chiave è l’ipossia, ovvero la scarsa presenza di ossigeno, una condizione molto comune all’interno dei tumori solidi. Abbiamo visto che l’ipossia riduce i livelli di QKI nelle cellule di CRC. Meno QKI significa meno circ_0001766. Ecco spiegato perché questo circRNA è spesso ridotto nei tumori!

Ora, cosa fa circ_0001766 una volta prodotto? Agisce come una sorta di “spugna molecolare”. Nel citoplasma della cellula, cattura e trattiene un microRNA (un altro tipo di piccolo RNA regolatore) chiamato miR-1203. Perché è importante? Perché miR-1203, quando è libero di agire, reprime l’espressione di un’altra molecola, un mRNA chiamato PPP1R3C.

Quindi, ricapitoliamo la catena di eventi in condizioni normali (o quando circ_0001766 è alto):

1. QKI è presente e produce circ_0001766.
2. circ_0001766 “sequestra” miR-1203.
3. miR-1203 non può reprimere PPP1R3C.
4. I livelli di PPP1R3C rimangono alti.

E perché PPP1R3C è importante? Perché abbiamo scoperto che PPP1R3C è un freno per una via di segnalazione cellulare cruciale per la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali: la via mTOR. Inoltre, PPP1R3C riduce la fosforilazione (cioè l’attivazione) di un’altra proteina chiave per la crescita tumorale, chiamata Myc.

Quando invece circ_0001766 è basso (a causa dell’ipossia e della riduzione di QKI), succede il contrario:

1. miR-1203 è libero.
2. miR-1203 reprime PPP1R3C.
3. I livelli di PPP1R3C si abbassano.
4. La via mTOR/Myc viene attivata, promuovendo la crescita del tumore e… la resistenza ai farmaci!

La Resistenza alla Rapamicina: Un Muro da Abbattere

Qui tocchiamo un punto dolente: la resistenza alla rapamicina. La rapamicina è un farmaco che inibisce proprio la via mTOR, ed è (o è stato) studiato come potenziale terapia per diversi tipi di cancro, incluso il CRC. Il problema è che spesso le cellule tumorali sviluppano resistenza. Come? Uno dei meccanismi è proprio un aumento compensatorio della fosforilazione di Myc indotto dalla rapamicina stessa! Un circolo vizioso.

La nostra scoperta è stata elettrizzante: abbiamo visto che quando i livelli di circ_0001766 (e quindi di PPP1R3C) sono bassi, la rapamicina induce effettivamente questa fosforilazione di Myc, rendendo il farmaco meno efficace. Ma – ed ecco la parte migliore – se noi aumentavamo artificialmente i livelli di circ_0001766 o di PPP1R3C nelle cellule tumorali, riuscivamo a bloccare l’attivazione di Myc indotta dalla rapamicina!

Questo significa che ripristinare i livelli di circ_0001766 o PPP1R3C non solo inibisce la crescita tumorale di per sé, ma rende anche le cellule di CRC nuovamente sensibili alla rapamicina. Abbiamo provato a combinare l’aumento di circ_0001766 o PPP1R3C con il trattamento con rapamicina, e i risultati sono stati notevoli: la proliferazione delle cellule tumorali è stata inibita molto più efficacemente e l’apoptosi è aumentata significativamente rispetto al solo trattamento con rapamicina.

Implicazioni Terapeutiche e Sguardo al Futuro

Cosa ci dice tutto questo? Abbiamo svelato un meccanismo complesso ma affascinante (l’asse QKI-circ_0001766-miR-1203-PPP1R3C-mTOR-Myc) che regola non solo la progressione del cancro colorettale, ma anche la sua resistenza a farmaci come la rapamicina.

La nostra ricerca identifica circ_0001766 come un bersaglio terapeutico estremamente promettente. Immaginate di poter sviluppare terapie che aumentino i livelli di questo circRNA nelle cellule tumorali. Potremmo non solo rallentare la crescita e la diffusione del tumore, ma anche rendere più efficaci terapie già esistenti (o in sviluppo) come gli inibitori di mTOR.

Certo, la strada dalla scoperta in laboratorio alla terapia per i pazienti è ancora lunga e richiede ulteriori studi. Dobbiamo capire come “consegnare” efficacemente molecole di circRNA alle cellule tumorali nel corpo umano e valutarne la sicurezza. Ma i risultati sono incredibilmente incoraggianti.

Questa scoperta apre nuove strade per combattere il cancro colorettale, offrendo una speranza concreta per superare uno dei suoi ostacoli più grandi: la resistenza ai farmaci. È un esempio lampante di come, scavando a fondo nei meccanismi molecolari della cellula, possiamo trovare chiavi inaspettate per sconfiggere malattie complesse. Continueremo a lavorare su questa pista, sperando di poter tradurre presto queste scoperte in benefici reali per i pazienti.

Fonte: Springer