FLOT e Claudina18.2: La Coppia che Potrebbe Rivoluzionare la Lotta al Cancro Gastrico?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento tosto, ma anche pieno di speranza: la lotta contro il cancro avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (quella zona delicata dove l’esofago si unisce allo stomaco). Sappiamo che è una delle forme tumorali più difficili da trattare, ma la ricerca non si ferma mai e nuove strategie stanno emergendo. Una di queste combina una chemioterapia specifica, chiamata FLOT, con la chirurgia mininvasiva, e getta uno sguardo su un potenziale nuovo bersaglio terapeutico: una proteina chiamata Claudina18.2 (CLDN18.2). Recentemente, uno studio ha analizzato due casi molto interessanti che ci danno spunti preziosi. Andiamo a vedere di cosa si tratta!

La Chemioterapia Perioperatoria FLOT: Un’Arma Efficace

Prima di tuffarci nei casi specifici, capiamo cos’è questa FLOT. Non è un nome in codice alieno, ma l’acronimo di un cocktail chemioterapico che comprende quattro farmaci: 5-fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino e docetaxel. In Europa, questo regime è diventato uno standard di cura importante per i pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato ma ancora operabile. Perché? Perché studi precedenti, come il famoso trial “Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy”, hanno dimostrato che la chemioterapia somministrata prima e dopo l’intervento chirurgico (perioperatoria, appunto) migliora significativamente la sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. E la FLOT si è dimostrata ancora più efficace di regimi precedenti come l’ECF (epirubicina, cisplatino e 5-fluorouracile).

In Giappone, storicamente, l’approccio si è concentrato più sulla chirurgia estensiva (con rimozione di molti linfonodi, la cosiddetta ELND) seguita da chemioterapia post-operatoria. Tuttavia, anche lì si sta esplorando sempre più la chemio pre-operatoria (neoadiuvante) per i tumori avanzati, anche se il regime ottimale è ancora oggetto di studio.

Due Storie, Una Speranza Concreta

Lo studio che commentiamo oggi riporta due casi emblematici di pazienti giapponesi trattati con la chemio FLOT prima dell’intervento.

• Caso 1: Un uomo sulla trentina con un adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (tipo Siewert III), classificato come avanzato (cT4aN2M0, stadio III). Il tumore era esteso e invadeva anche l’esofago. Data la complessità e i rischi di un intervento chirurgico diretto in una zona così delicata, si è optato per quattro cicli di FLOT pre-operatoria. I risultati sono stati notevoli: i marcatori tumorali sono crollati, e le immagini diagnostiche (endoscopia, radiografia, TAC) hanno mostrato una significativa riduzione del tumore e dei linfonodi coinvolti. Questo ha permesso ai chirurghi di eseguire una gastrectomia totale laparoscopica (quindi con tecnica mininvasiva) con rimozione della parte finale dell’esofago e dissezione estesa dei linfonodi, passando attraverso lo iato diaframmatico. Nonostante alcune complicanze post-operatorie (un piccolo trombo all’arteria polmonare e atelettasia), il paziente si è ripreso bene. L’analisi del tessuto rimosso ha confermato l’efficacia della chemio: oltre il 90% delle cellule tumorali era scomparso! Anche se il paziente ha deciso di interrompere la chemio post-operatoria, dopo un anno e mezzo non presentava segni di recidiva.
• Caso 2: Un uomo sulla sessantina con un adenocarcinoma gastrico avanzato (cT4aN3M0, stadio III) localizzato nell’antro (la parte finale dello stomaco) e con linfonodi molto ingrossati. A causa di una grave malnutrizione dovuta al tumore che ostruiva il passaggio del cibo, è stata prima eseguita una gastrodigiunostomia laparoscopica (un bypass per permettere l’alimentazione) e poi quattro cicli di FLOT. Anche qui, la risposta è stata eccellente: tumore e linfonodi si sono ridotti significativamente, come confermato da endoscopia, TAC e PET-CT. Si è quindi proceduto con una gastrectomia distale laparoscopica (rimozione della parte inferiore dello stomaco) e dissezione estesa dei linfonodi. Nel post-operatorio si è verificata una fistola linfatica (perdita di linfa), trattata con successo. L’esame istologico ha rivelato poche cellule tumorali residue immerse in un’area infiammatoria e una nuova piccola lesione polipoide. Anche questo paziente, pur interrompendo la chemio post-operatoria dopo un solo ciclo, è rimasto libero da malattia per oltre un anno.

Questi due casi, seppur limitati nel numero, suggeriscono fortemente che la chemioterapia perioperatoria FLOT può essere molto efficace anche nella popolazione asiatica, permettendo resezioni chirurgiche curative (R0, cioè senza residui tumorali) con approcci mininvasivi, meno traumatici per il paziente.

La Sorpresa: La Proteina Claudina18.2 si “Accende”

Ma la parte forse più intrigante dello studio riguarda la Claudina18.2 (CLDN18.2). Cos’è? È una proteina che fa parte delle cosiddette “giunzioni strette”, strutture che tengono unite le cellule epiteliali, come quelle che rivestono lo stomaco. Normalmente, è un po’ nascosta all’interno di queste giunzioni. Tuttavia, in alcuni tumori gastrici, questa proteina può essere espressa in modo anomalo sulla superficie delle cellule tumorali, diventando un potenziale bersaglio per terapie mirate.

I ricercatori hanno analizzato l’espressione di CLDN18.2 nei campioni tumorali dei due pazienti, sia nelle biopsie pre-chemioterapia sia nel tessuto asportato chirurgicamente dopo la FLOT. E qui arriva la sorpresa: mentre nelle biopsie iniziali l’espressione di CLDN18.2 era variabile (positiva nelle cellule più differenziate, negativa o debole in quelle meno differenziate come le cellule a castone), nei campioni post-chemioterapia l’espressione di CLDN18.2 era aumentata proprio nelle cellule tumorali residue, specialmente in quelle meno differenziate (più aggressive)!

Perché è Importante? Verso Nuove Terapie Combinate

Questo fenomeno di “upregulation” (aumento dell’espressione) di CLDN18.2 indotto dalla chemioterapia è affascinante. Una possibile spiegazione è che lo stress cellulare causato dai farmaci chemioterapici possa alterare la struttura delle cellule tumorali meno differenziate (che già hanno una polarità intrinseca instabile), rendendo la proteina CLDN18.2 più esposta sulla superficie cellulare.

Perché ci interessa tanto? Perché se la chemioterapia rende il bersaglio CLDN18.2 più “visibile” sulle cellule tumorali residue, questo apre scenari terapeutici molto promettenti. Esiste già un anticorpo monoclonale, chiamato zolbetuximab, progettato specificamente per legarsi alla CLDN18.2 e distruggere le cellule tumorali che la esprimono. L’idea, quindi, è che combinare la chemioterapia FLOT (che riduce il tumore e forse “accende” il bersaglio) con zolbetuximab (che colpisce selettivamente le cellule con CLDN18.2 esposta) potrebbe essere una strategia molto più potente, sia come trattamento neoadiuvante (prima della chirurgia) sia come terapia di prima linea per le forme avanzate o ricorrenti.

Contesto, Cautela e Prossimi Passi

Ovviamente, bisogna essere cauti. Stiamo parlando solo di due casi, con caratteristiche biologiche diverse (uno GEJ, l’altro gastrico con linfonodi voluminosi). Non possiamo trarre conclusioni definitive sull’efficacia generale della FLOT o sulle variazioni di CLDN18.2 basandoci solo su questo. Inoltre, il contesto asiatico ha regimi chemioterapici neoadiuvanti diversi da quelli europei, e i dati sulla FLOT in Asia sono ancora limitati.

Tuttavia, questi risultati sono un tassello importante. Confermano il potenziale della FLOT anche in pazienti giapponesi e, soprattutto, accendono i riflettori sull’interessante dinamica tra chemioterapia e espressione di CLDN18.2. Serviranno studi più ampi per confermare queste osservazioni e per capire come sfruttare al meglio la combinazione di FLOT e terapie anti-CLDN18.2 come zolbetuximab.

In conclusione, la strada per sconfiggere il cancro gastrico avanzato è ancora lunga, ma approcci come la chemioterapia perioperatoria FLOT, uniti alla chirurgia mininvasiva e alla comprensione di nuovi bersagli molecolari come la Claudina18.2, ci danno motivi concreti per essere ottimisti. La ricerca continua, e ogni passo avanti ci avvicina a terapie sempre più efficaci e personalizzate.

Fonte: Springer