SLA: Una Nuova Speranza dalle Cellule Staminali? Vi Racconto la Nostra Ricerca!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che, credetemi, potrebbe rappresentare una svolta per una malattia terribile: la Sclerosi Laterale Amiotrofica, o SLA. Immaginate una malattia che, giorno dopo giorno, vi ruba la capacità di muovervi, di parlare, persino di respirare, mentre la vostra mente resta perfettamente lucida. È devastante, e purtroppo le terapie attuali offrono ben poco, se non un modesto sollievo dai sintomi o un piccolo prolungamento della sopravvivenza. Un vero incubo.

Da anni, nel mondo della ricerca, si guarda con speranza alle cellule staminali neurali (hNSC). Perché? Beh, queste cellule sono un po’ come dei jolly: hanno la capacità unica di integrarsi nel sistema nervoso centrale, formare nuove connessioni neuronali e, cosa importantissima, rilasciare sostanze neuroprotettive e antinfiammatorie. Pensateci: potrebbero essere la chiave per rallentare la progressione della malattia e ridurre quell’infiammazione che fa tanti danni.

La Sfida: Far Arrivare le Cellule al Posto Giusto (e Farle Sopravvivere!)

Sembra fantastico, vero? Però, come in ogni avventura scientifica che si rispetti, ci sono degli ostacoli, e non da poco. Per esempio:

• Gli effetti collaterali dell’immunosoppressione prolungata (necessaria perché il corpo non rigetti le cellule trapiantate).
• I dubbi sull’origine delle cellule e sul dosaggio ottimale.
• Capire qual è il momento migliore per intervenire.
• L’invasività delle procedure chirurgiche per il trapianto.

In passato, abbiamo dimostrato che il trapianto di hNSC direttamente nel midollo spinale di modelli animali di SLA (ratti SOD1G93A, per i più tecnici) portava a una significativa conservazione dei motoneuroni, riduceva l’infiammazione e allungava la vita degli animali. Questi dati, insieme ad altri, hanno aperto la strada a studi clinici sull’uomo. I primi risultati sono stati incoraggianti, seppur transitori. Ma quando si è cercato di aumentare la dose di cellule, sono emersi problemi di sicurezza legati al numero di iniezioni necessarie nel midollo spinale. Immaginate la colonna vertebrale come un palazzo: troppi “lavori” possono comprometterne la stabilità.

La Nostra Idea: Un’Autostrada per le Cellule Staminali

Ecco che entra in gioco la nostra nuova idea: e se invece di tante piccole iniezioni nel midollo, usassimo una via di somministrazione diversa, magari meno invasiva e che permetta di distribuire più cellule in modo più ampio? Abbiamo pensato al trapianto intracerebroventricolare (ICV). In pratica, si tratta di iniettare le cellule direttamente nei ventricoli cerebrali, una sorta di “autostrada” liquida (il liquido cerebrospinale o CSF) che percorre tutto il cervello e il midollo spinale. Questa tecnica è già standardizzata per la somministrazione di farmaci nell’uomo e l’avevamo già usata con successo in pazienti con sclerosi multipla progressiva secondaria.

Quindi, ci siamo messi al lavoro per valutare la sicurezza e l’efficacia di questo approccio ICV per la SLA, usando i nostri amici topolini speciali, i SOD1G93A, che sviluppano una forma di SLA molto simile a quella umana. L’obiettivo era capire se questa strategia potesse essere un nuovo e più efficace trattamento sperimentale.

Cosa Abbiamo Fatto e Scoperto: Un Percorso a Tappe

Abbiamo testato diverse condizioni:

• Dosaggio delle cellule: da 300.000 a 1 milione di hNSC.
• Immunosoppressione: sia transitoria (15 giorni) che prolungata, con dosi basse (15 mg/kg) o alte (30 mg/kg) di Ciclosporina A (CsA), un farmaco immunosoppressore.

I primi esperimenti ci hanno insegnato una lezione fondamentale: con un’immunosoppressione blanda (15 mg/kg per 15 giorni), le cellule trapiantate semplicemente non sopravvivevano nei topolini SOD1G93A. Zero, nada. Anche aumentando la dose di CsA a 30 mg/kg, sempre per 15 giorni, abbiamo visto qualche cellula sopravvissuta vicino ai ventricoli, ma nessun miglioramento nel comportamento motorio o nella sopravvivenza degli animali. Chiaramente, il dosaggio delle cellule o la durata dell’immunosoppressione non erano ancora ottimali.

Allora abbiamo alzato la posta: 1 milione di hNSC iniettate bilateralmente nei ventricoli. Prima, però, abbiamo verificato la sicurezza di questa alta dose in topolini immunodeficienti (che non rigettano le cellule umane). Risultato? Dopo 6 mesi, nessun segno di tumori o infiammazione, e le cellule avevano viaggiato parecchio, raggiungendo diverse aree del cervello e persino il canale centrale del midollo spinale cervicale. Questo ci ha dato il via libera per procedere con i topolini SLA.

La Svolta: Immunosoppressione Prolungata e ad Alta Dose

Nei topolini SOD1G93A, abbiamo trapiantato 1 milione di hNSC mantenendo un’immunosoppressione ad alta dose (30 mg/kg di CsA) ma solo per 15 giorni. Abbiamo notato un leggero ritardo nel declino motorio intorno ai 40-45 giorni post-trapianto, e le cellule erano vive e si differenziavano in neuroni e astrociti nei primi 15 giorni. Purtroppo, però, a lungo termine (40 giorni o allo stadio finale della malattia), di cellule vive ne erano rimaste pochine. L’analisi istopatologica della corteccia motoria non mostrava grandi differenze, anche perché la chirurgia stessa causava una reazione infiammatoria locale (astrogliosi) che confondeva un po’ le acque.

E qui, ragazzi, arriva il bello! Abbiamo provato con 1 milione di hNSC e un’immunosoppressione ad alta dose (30 mg/kg) prolungata fino al sacrificio degli animali. E cosa abbiamo visto?

• Un significativo mantenimento della funzione motoria nel gruppo trattato con hNSC rispetto ai controlli, a partire da 24 giorni post-trapianto e fino a 31 giorni.
• Cellule hNSC vive nel cervello di circa il 70% degli animali trapiantati (circa l’1% delle cellule iniettate, ma comunque un numero significativo, e la maggior parte non era in apoptosi, cioè non stava morendo).

Ci siamo poi concentrati sul midollo spinale cervicale, una zona molto colpita nella SLA e lontana dal sito di iniezione, per evitare artefatti chirurgici. Qui abbiamo notato:

• Una tendenza alla riduzione della degenerazione del midollo spinale (volume della materia grigia e bianca).
• Una riduzione della microgliosi. La microglia è una popolazione di cellule immunitarie del cervello che, nella SLA, diventa iperattiva e dannosa. Nei topi trattati, abbiamo visto che le cellule della microglia tendevano ad avere una morfologia più “ramificata”, tipica di uno stato meno attivato, più “calmo” e anti-infiammatorio. Avevano più “braccia” e rami più lunghi.
• Un aumento della percentuale di microglia ramificata e una tendenza alla riduzione di quella ameboide (la forma più “arrabbiata”).
• Una tendenza all’aumento dei livelli di TREM2, una proteina che gioca un ruolo cruciale nel promuovere un fenotipo neuroprotettivo della microglia.

Non abbiamo invece visto differenze significative nell’astrogliosi (l’attivazione degli astrociti, un altro tipo di cellula gliale) o nel numero di motoneuroni, anche se c’era una leggera tendenza positiva per questi ultimi.

Cosa Significa Tutto Questo?

Stringi stringi, il nostro studio suggerisce che:

1. Il trapianto ICV di 1 milione di hNSC è sicuro e non causa tumori.
2. Un’immunosoppressione sostenuta e ad alte dosi è ESSENZIALE per la sopravvivenza delle cellule nei topolini SOD1G93A immunocompetenti. Questa è una differenza importante rispetto ai ratti, che sembrano tollerare meglio le cellule umane.
3. Le hNSC, somministrate nei ventricoli laterali con un’immunosoppressione prolungata e ad alte dosi, possono ritardare la progressione dei sintomi motori e ridurre la microgliosi nel midollo spinale cervicale.

È importante notare che gli effetti positivi sulla microgliosi li abbiamo visti nel midollo spinale cervicale, dove le cellule trapiantate erano riuscite ad arrivare attraverso il flusso del liquido cerebrospinale, ma non nel tratto lombare, suggerendo che la presenza locale delle cellule (o dei fattori che rilasciano) sia importante. Questo supporta l’idea che le cellule staminali non devono per forza trasformarsi in nuovi neuroni per fare del bene. Spesso, il loro superpotere sta nel rilasciare un cocktail di molecole benefiche (i famosi effetti paracrini) che modulano l’ambiente circostante, calmando l’infiammazione e proteggendo i neuroni esistenti.

La Strada è Ancora Lunga, Ma Promettente

Diciamocelo chiaramente: non abbiamo trovato la cura per la SLA. Le limitazioni ci sono: la risposta immunitaria dei topi è un bel problema, la sopravvivenza delle cellule, sebbene migliorata, è ancora solo dell’1% circa, e gli effetti benefici sono stati transitori. Inoltre, il modello murino SOD1G93A, pur essendo utile, rappresenta solo una piccola frazione dei casi di SLA umana.

Tuttavia, questo studio apre una porta importante. Il trapianto ICV si profila come una strategia sicura e promettente, meno invasiva rispetto alle iniezioni dirette nel midollo, e potenzialmente in grado di veicolare un numero maggiore di cellule e permettere somministrazioni ripetute. Il fatto che abbiamo visto effetti a distanza, nel midollo spinale cervicale, è molto incoraggiante.

La ricerca deve continuare. Bisogna ottimizzare ulteriormente la sopravvivenza cellulare, forse esplorare modelli animali più permissivi (come i ratti SOD1G93A), capire meglio i meccanismi molecolari con cui le hNSC esercitano i loro effetti e, importantissimo, traslare questi risultati con cautela e rigore negli studi clinici sull’uomo. A tal proposito, è già in corso uno studio clinico (NCT06344260) per testare la sicurezza e la dose massima tollerata di hNSC somministrate per via ICV in pazienti con SLA, esplorando anche i primi segnali di efficacia.

Insomma, la lotta contro la SLA è complessa, ma ogni piccolo passo avanti, ogni nuova conoscenza, ci avvicina a offrire una speranza concreta a chi soffre. E noi siamo qui, in prima linea, a fare la nostra parte!

Fonte: Springer