Cellule Staminali al Soccorso del Cuore: Una Speranza Contro la Sepsi?

Avete mai sentito parlare di sepsi? È una condizione davvero spaventosa, una risposta esagerata e fuori controllo del nostro corpo a un’infezione. Può portare a danni gravi agli organi, e una delle complicanze più temute è proprio a carico del cuore: la cardiomiopatia settica. Pensate che questa disfunzione cardiaca può aumentare la mortalità in modo drammatico, fino al 70-90% nei casi più gravi! E nonostante si sappia abbastanza sui meccanismi che la scatenano, le terapie a nostra disposizione sono ancora limitate, spesso si limitano a trattare i sintomi e a combattere l’infezione con antibiotici.

Ecco perché noi ricercatori siamo sempre alla caccia di nuove strategie. E negli ultimi anni, un candidato molto promettente è emerso dal mondo della medicina rigenerativa: le cellule staminali mesenchimali (MSC). Queste cellule sono affascinanti: sono multipotenti, cioè possono differenziarsi in diversi tipi di cellule, ma soprattutto hanno incredibili capacità immunomodulatorie. In pratica, sanno come “calmare” un sistema immunitario impazzito e creare un ambiente favorevole alla guarigione.

La Sfida: Sepsi e Danni al Cuore

La sepsi scatena una vera e propria tempesta infiammatoria nel corpo. Citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina-6 (IL-6), l’IL-1beta e il fattore di necrosi tumorale (TNF) vengono rilasciate in grandi quantità, contribuendo al danno d’organo. Anche il sistema del complemento, un’altra branca della nostra difesa immunitaria, si attiva in modo massiccio, e alcuni suoi componenti (come i recettori C3aR e C5aR1) sembrano giocare un ruolo chiave proprio nello sviluppo della cardiomiopatia settica. A peggiorare le cose ci sono i recettori “sentinella” come i Toll-like receptors (TLR) e l’inflammasoma NLRP3, che riconoscendo componenti batteriche o segnali di danno cellulare, amplificano ulteriormente la risposta infiammatoria. È un circolo vizioso difficile da spezzare.

MSC: Un Possibile Aiuto dal Midollo Osseo e dal Grasso?

Le MSC hanno già dimostrato di poter dare una mano in diverse condizioni infiammatorie e di danno tissutale, migrando proprio dove c’è bisogno di loro. Ma funzioneranno anche per proteggere il cuore durante la sepsi? E ancora: fa differenza da dove provengono queste cellule? Le MSC, infatti, si possono isolare da diverse fonti, come il midollo osseo (BMMSC) o il tessuto adiposo (ASC). Alcuni studi suggeriscono che le BMMSC siano più “attrezzate” per combattere l’infiammazione sistemica, altri puntano sulla maggiore facilità di reperimento delle ASC. Ma per quanto riguarda specificamente il cuore nella sepsi, quale fonte è la migliore?

Questa è la domanda che ci siamo posti nel nostro studio. Abbiamo voluto indagare gli effetti immunomodulatori e il potenziale cardioprotettivo delle MSC umane provenienti da midollo osseo e da tessuto adiposo in un modello animale di sepsi.

Cosa Abbiamo Fatto (in Breve)

Per simulare la sepsi, abbiamo usato un modello ben consolidato nei topi, chiamato CLP (Cecal Ligation and Puncture), che in pratica induce un’infezione addominale polimicrobica, molto simile a quella che può accadere nell’uomo. Abbiamo diviso i nostri topolini in quattro gruppi:

• Un gruppo di controllo sano (sham).
• Un gruppo con sepsi indotta da CLP.
• Un gruppo con sepsi (CLP) trattato con BMMSC umane per via endovenosa.
• Un gruppo con sepsi (CLP) trattato con ASC umane per via endovenosa.

Abbiamo poi osservato cosa succedeva ai loro cuori a 8, 24 e 72 ore dall’induzione della sepsi, analizzando il tessuto cardiaco (ventricolo sinistro) con varie tecniche (istologia, qPCR per misurare l’espressione genica di molecole infiammatorie, Western Blot per le proteine) e misurando nel sangue i livelli di marcatori di danno cardiaco come la Troponina I e la proteina HFABP (Heart Fatty Acid Binding Protein).

I Risultati: Conferme e Nuove Scoperte

Come ci aspettavamo, la sepsi indotta con la CLP ha causato problemi. Già dopo 8 ore, i livelli di Troponina I e HFABP nel sangue erano significativamente più alti nei topi con sepsi rispetto a quelli sani, un chiaro segnale di sofferenza cardiaca. Anche a livello del tessuto cardiaco, abbiamo visto un aumento dell’infiammazione: l’espressione di geni come C3ar, C5ar1, Il-1b, Il-6, Il-10, Tlr2, Tlr4, Tnfa e Nlrp3 era aumentata, soprattutto nelle prime 24 ore. L’analisi istologica ha confermato la presenza di danni, come cellule apoptotiche, necrosi, emorragie e persino rotture del tessuto ventricolare nei gruppi con sepsi.

E le MSC? Hanno fatto la differenza? La risposta è sì, e in modo interessante!
Sebbene non abbiamo visto una riduzione *statisticamente significativa* dei marcatori di danno cardiaco nel sangue (Troponina I e HFABP) con il trattamento MSC, abbiamo notato una tendenza al ribasso, specialmente con le BMMSC.

Ma è a livello dell’infiammazione nel tessuto cardiaco che le cose si fanno più intriganti. Abbiamo osservato che i due tipi di MSC sembrano “spegnere” l’infiammazione agendo su bersagli leggermente diversi:

• Il trattamento con BMMSC (quelle dal midollo osseo) ha portato a una significativa riduzione dell’espressione dei geni per i recettori del complemento C3ar e C5ar1, oltre che per Tlr2 e per la citochina (normalmente antinfiammatoria ma qui forse indicativa di una risposta in corso) Il-10, soprattutto a 24 ore.
• Il trattamento con ASC (quelle dal tessuto adiposo) è stato invece associato a una riduzione dell’espressione dei geni per Il-6 (una citochina pro-infiammatoria chiave) e per l’inflammasoma Nlrp3, effetti più evidenti nelle prime 8 ore.

Questi effetti sembrano essere più marcati nelle fasi iniziali (fino a 24 ore), suggerendo un’azione terapeutica potenzialmente transitoria ma cruciale nel momento più critico.

Un Piccolo Mistero: I Recettori TLR

Abbiamo anche notato qualcosa di curioso riguardo ai recettori TLR. Mentre Tlr2 veniva ridotto dalle MSC nelle prime ore, l’espressione di Tlr4 e Tlr9 mostrava un comportamento inaspettato. In particolare, Tlr4 aumentava nei gruppi trattati con MSC a tempi più tardivi (24h per BMMSC, 72h per ASC), e Tlr9 aumentava nel gruppo ASC a 24h. Il significato di questo aumento tardivo non è del tutto chiaro. I TLR sono importanti per la risposta immunitaria, ma una loro attivazione prolungata potrebbe anche contribuire al mantenimento dell’infiammazione. È un aspetto che merita sicuramente ulteriori indagini per capire se questo effetto sia benefico, neutro o potenzialmente dannoso a lungo termine.

Cosa Portiamo a Casa?

Questo studio ci conferma che la sepsi polimicrobica danneggia il cuore, aumentando l’infiammazione locale e i marcatori sistemici di danno. Ma ci dice anche qualcosa di nuovo e importante: le cellule staminali mesenchimali, sia da midollo osseo che da tessuto adiposo, possono intervenire per mitigare questa infiammazione cardiaca, almeno nelle fasi iniziali.

La scoperta chiave è che non tutte le MSC sono uguali nel loro modo di agire sul cuore infiammato dalla sepsi. Le BMMSC sembrano più efficaci nel modulare il sistema del complemento, mentre le ASC mostrano un impatto maggiore sull’espressione di IL-6 e NLRP3.

Questo suggerisce che la scelta della fonte delle MSC potrebbe essere cruciale per ottimizzare la terapia in futuro. Certo, siamo ancora a livello di studi preclinici su modelli animali, ma i risultati sono incoraggianti. Ci mostrano una possibile strada per sviluppare terapie più mirate contro la devastante cardiomiopatia settica, magari scegliendo il tipo di MSC più adatto a contrastare specifici meccanismi infiammatori nel singolo paziente. La ricerca continua!

Fonte: Springer