CD147: Il Regista Occulto della Progressione del Cancro Colorettale via Rap1

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di affascinante e, purtroppo, molto serio: il cancro colorettale (CRC). Sapete, è uno dei tumori più diffusi al mondo, e la sua aggressività, specialmente la capacità di invadere altri tessuti e creare metastasi, è la ragione principale per cui è così letale, soprattutto negli stadi avanzati. Capire cosa guida questa progressione maligna è fondamentale per trovare nuove cure. E qui entra in gioco una proteina un po’ misteriosa chiamata CD147.

Cos’è CD147 e perché ci interessa?

CD147, conosciuta anche come basigina o EMMPRIN, è una glicoproteina che si trova sulla membrana di molte cellule tumorali. Pensatela come un’antenna o un interruttore sulla superficie cellulare. Da tempo sospettiamo che giochi un ruolo chiave nella crescita, migrazione e invasione delle cellule tumorali. Come fa? Principalmente aiutando a rimodellare la matrice extracellulare (quella specie di “impalcatura” che tiene insieme i tessuti) e aumentando la produzione di enzimi chiamati metalloproteinasi di matrice (MMP), che sono come delle forbici molecolari che tagliano la strada alle cellule tumorali per invadere.

Studi precedenti avevano già mostrato che alti livelli di CD147 sono spesso associati a stadi più avanzati del tumore (il famoso sistema TNM). Ma come esattamente CD147 tiri le fila a livello molecolare, quali segnali accenda all’interno della cellula, era ancora un po’ un puzzle. Ed è qui che la nostra ricerca ha cercato di fare luce.

La scoperta: CD147 è iperattiva nel Cancro Colorettale

Analizzando un sacco di dati da database pubblici come TCGA e GTEx (grazie bioinformatica!), abbiamo visto una cosa chiarissima: l’espressione del gene che produce CD147 (chiamato BSG) è significativamente più alta nei tessuti del cancro colorettale rispetto ai tessuti sani adiacenti. Non solo: i pazienti con livelli più alti di CD147 avevano una sopravvivenza generale più breve. Un brutto segno, insomma.

Per essere sicuri, siamo andati a vedere direttamente nei campioni di tessuto prelevati da pazienti reali. Usando tecniche come l’immunoistochimica (che colora le proteine nei tessuti) e il Western blot (che misura la quantità di proteine), abbiamo confermato: sì, la proteina CD147 è molto più abbondante nei tessuti tumorali rispetto a quelli normali circostanti. Abbiamo anche notato, guardando i dati dell’Human Protein Atlas, che CD147 sembra essere presente anche in alcune cellule normali del colon (le cellule caliciformi mucipare), forse per funzioni fisiologiche legate alla barriera mucosa. Ma nel tumore, la sua espressione esplode e sembra cambiare ruolo, diventando pro-cancerogena. È come se il tumore “dirottasse” un meccanismo normale per i propri scopi nefasti.

Il complice: entra in scena Rap1

Ma CD147 non agisce da sola. Avevamo il sospetto che potesse interagire con un’altra molecola di segnalazione chiamata Rap1. Rap1 è coinvolta in un sacco di processi cellulari, inclusa la proliferazione e la migrazione, ed era già stata implicata in altri tumori. Analizzando i dati, abbiamo trovato una correlazione interessante: nei tessuti tumorali, i livelli di CD147 e Rap1 sembravano andare a braccetto. Più CD147 c’era, più Rap1 trovavamo. Questo ci ha fatto drizzare le antenne: e se CD147 usasse Rap1 per scatenare il caos?

L’esperimento chiave: spegnere CD147

Per capirci di più, siamo passati al laboratorio, usando linee cellulari di cancro colorettale (HCT116 e SW620). Prima abbiamo confermato che anche in queste cellule i livelli di CD147 erano alti. Poi, abbiamo usato una tecnica chiamata RNA interference (RNAi) per “spegnere” il gene CD147. In pratica, abbiamo introdotto nelle cellule delle piccole molecole (shRNA) che bloccano la produzione della proteina CD147.

Cosa è successo? I risultati sono stati netti:

• Meno Proliferazione: Le cellule con CD147 spento crescevano molto più lentamente e formavano molte meno colonie (gruppi di cellule) rispetto alle cellule normali.
• Più Apoptosi (Morte Cellulare Programmata): Spegnere CD147 induceva le cellule tumorali a “suicidarsi” più frequentemente. Abbiamo visto che diminuivano i livelli di proteine anti-apoptotiche come Bcl-2 e aumentavano quelli di proteine pro-apoptotiche come Bax. Diminuiva anche c-Myc, un importante motore della proliferazione.
• Meno Migrazione e Invasione: Le cellule con CD147 spento erano molto meno capaci di muoversi e di invadere una matrice artificiale (che simula il tessuto circostante). Erano come “inchiodate” sul posto.
• Segnali di Ritorno all’Ordine (EMT Inversa): Abbiamo notato che diminuiva un marcatore tipico delle cellule invasive (N-caderina) e aumentava un marcatore delle cellule “ben educate” che stanno al loro posto (E-caderina). Questo suggerisce che CD147 promuove la Transizione Epitelio-Mesenchimale (EMT), un processo chiave per la metastasi, e spegnerla lo inibisce.

Il meccanismo svelato: CD147, Rap1 e Rap1GAP

Ok, spegnere CD147 frena il tumore. Ma come c’entra Rap1? Qui arriva il bello. Quando abbiamo spento CD147, abbiamo visto che i livelli della proteina Rap1 diminuivano, mentre aumentavano quelli di una proteina chiamata Rap1GAP. Rap1GAP è un “freno” per Rap1: la inattiva. Quindi, sembra che CD147 faccia due cose contemporaneamente: aumenti la produzione di Rap1 e, allo stesso tempo, tolga il freno (inibisca Rap1GAP), mantenendo così Rap1 costantemente attiva. È come premere l’acceleratore e tagliare i freni!

La prova del nove: riaccendere Rap1

Per essere sicuri che Rap1 fosse davvero il mediatore chiave degli effetti di CD147, abbiamo fatto un esperimento di “salvataggio”. Nelle cellule in cui avevamo spento CD147 (e che quindi mostravano tutti gli effetti benefici: meno crescita, più morte, meno invasione), abbiamo forzatamente riacceso Rap1 (sovraespressione).

Il risultato? Impressionante. Riattivare Rap1 ha praticamente annullato tutti gli effetti positivi dello spegnimento di CD147. Le cellule hanno ricominciato a proliferare, l’apoptosi è diminuita, e la capacità di migrare e invadere è tornata quasi ai livelli normali. Anche a livello molecolare, i livelli di c-Myc, Bcl-2 e N-caderina sono risaliti, mentre quelli di Bax ed E-caderina sono ridiscesi. Questa è stata la conferma definitiva: CD147 guida la progressione maligna del cancro colorettale proprio attivando la via di segnalazione di Rap1.

Cosa significa tutto questo?

Beh, abbiamo scoperto un meccanismo importante che spiega come CD147 contribuisca all’aggressività del cancro colorettale. Agisce come un interruttore principale che, una volta acceso (cioè quando è sovraespresso), attiva Rap1. Rap1, a sua volta, scatena una cascata di eventi che portano a:

• Maggiore proliferazione cellulare (via c-Myc).
• Minore morte cellulare (squilibrio Bcl-2/Bax).
• Maggiore capacità di movimento e invasione (via EMT, con alterazioni di N-caderina ed E-caderina).

Questa scoperta non è solo interessante dal punto di vista biologico, ma apre anche nuove prospettive terapeutiche. L’asse CD147-Rap1 potrebbe diventare un nuovo bersaglio per farmaci mirati. Immaginate di poter sviluppare piccole molecole capaci di bloccare questa specifica via di segnalazione: potremmo avere una nuova arma per combattere la progressione e le metastasi del cancro colorettale, offrendo forse una speranza in più ai pazienti. Certo, la strada è ancora lunga, ma aver identificato questo meccanismo è un passo avanti fondamentale.

Fonte: Springer