Cristalli su Misura: Come gli Ultrasuoni Scolpiscono la Materia!

Ciao a tutti, appassionati di scienza e curiosi! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo microscopico dei cristalli, un luogo dove le regole della chimica e della fisica si incontrano per creare strutture ordinate e, a volte, sorprendentemente diverse. Parleremo di polimorfismo e di come una tecnica “rumorosa”, la cavitazione acustica, possa aiutarci a mettere ordine in questo apparente caos.

Il Dilemma dei Polimorfi: Stessa Sostanza, Forme Diverse

Immaginate di avere una sostanza chimica pura. Potreste pensare che, una volta solidificata, formi sempre lo stesso tipo di cristallo, giusto? Beh, non sempre! Molte sostanze hanno questa incredibile capacità chiamata polimorfismo: possono cristallizzare in diverse forme strutturali, pur mantenendo la stessa composizione chimica. Pensate a dei mattoncini LEGO identici che possono essere assemblati in costruzioni differenti.

Questi “polimorfi” non sono solo curiosità accademiche. Hanno proprietà fisiche diverse: densità, solubilità, punto di fusione… tutto può cambiare! E questo ha implicazioni enormi, specialmente in campi come quello farmaceutico, dove la forma cristallina di un farmaco può influenzarne l’efficacia e la stabilità.

Controllare quale polimorfo si forma durante la cristallizzazione è una vera sfida. È un balletto delicato influenzato da tanti fattori:

• Temperatura
• Pressione
• Tipo di solvente (e anti-solvente, se usato)
• Concentrazione (o meglio, sovrasaturazione)
• Agitazione (mixing)

Proprio l’agitazione è cruciale, specialmente quando usiamo un “anti-solvente” per far precipitare il nostro solido. Se non mescoliamo bene, potremmo ottenere un mix indesiderato di polimorfi.

L’Asso nella Manica: La Cavitazione Acustica

E se vi dicessi che possiamo usare il suono, o meglio, gli ultrasuoni a bassa frequenza, per “guidare” la cristallizzazione? Qui entra in gioco la cavitazione acustica. Non è solo un modo per mescolare meglio, è molto di più!

Quando applichiamo ultrasuoni a bassa frequenza a un liquido, si creano e collassano violentemente minuscole bolle. Sembra quasi fantascienza, ma all’interno di queste bolle si raggiungono temperature e pressioni elevatissime (migliaia di gradi Kelvin e Pascal!). Il collasso di queste bolle genera onde d’urto microscopiche e turbolenza, migliorando drasticamente il mescolamento a livello locale. Ma non solo: questi “hotspot” localizzati possono influenzare direttamente la nascita (nucleazione) dei cristalli. È come dare delle piccole, potentissime “spinte” energetiche al sistema.

Il Nostro Protagonista: ROY, il Camaleonte Cristallino

Per mettere alla prova il potere della cavitazione acustica, abbiamo scelto un composto modello affascinante: il 5-metil-2-[(2-nitrofenil)ammino]-3-tiofenecarbonitrile, noto più semplicemente come ROY. Il nome deriva dai colori dei suoi polimorfi principali: Rosso (Red), Arancione (Orange), Giallo (Yellow). ROY è un vero trasformista, capace di formare almeno sette diversi tipi di cristalli (R, Y, ON, OP, YN, ORP, R18…), ognuno con il suo colore e la sua forma caratteristica.

Nel nostro caso, abbiamo usato acetone come solvente e acqua come anti-solvente. A seconda della quantità di acqua aggiunta (la frazione di volume, VF), in condizioni normali (senza ultrasuoni) ci aspettiamo diversi polimorfi. Ad esempio, con poca acqua dominano le forme R (prismi rossi) e Y (prismi gialli), mentre con molta acqua compaiono ON (aghi arancioni) e YN (aghi gialli). Ma sappiamo che anche come mescoliamo fa una grande differenza.

Gli Esperimenti: Dalla Provetta al Micro-Canale

Abbiamo condotto i nostri esperimenti in due modi:

1. Batch (in “lotto”): In un piccolo cristallizzatore da 3 mL, termostatato, aggiungendo l’acqua alla soluzione di ROY in acetone e mescolando.
2. Flusso Continuo (Microfluidica): Facendo scorrere la soluzione di ROY e l’acqua in canali sottilissimi (700 micrometri di altezza!) all’interno di un cristallizzatore in vetro, anch’esso termostatato. Questo approccio offre vantaggi come condizioni più omogenee e minor spreco di materiale.

In entrambi i casi, abbiamo confrontato i risultati ottenuti in condizioni “silenziose” (solo agitazione meccanica o flusso) con quelli ottenuti applicando ultrasuoni a bassa frequenza (circa 40 kHz), proprio per indurre la cavitazione acustica. Abbiamo analizzato i cristalli prodotti non solo guardandoli al microscopio (che con ROY è già spettacolare per via dei colori!), ma anche con una tecnica più precisa chiamata ATR-FTIR, che analizza come i cristalli assorbono la luce infrarossa, fornendo un'”impronta digitale” di ciascun polimorfo.

Risultati Sorprendenti: Gli Ultrasuoni Preferiscono il Giallo!

Cosa abbiamo scoperto? Che gli ultrasuoni fanno davvero la differenza!

Negli esperimenti batch:

• Con poca acqua (VF 0.2), sia senza che con ultrasuoni, abbiamo ottenuto principalmente il polimorfo Y (giallo), che è la forma più stabile. Fin qui, tutto come previsto dalla letteratura.
• Con una quantità intermedia di acqua (VF 0.4), senza ultrasuoni ottenevamo un mix, dominato da OP (placche arancioni) e un po’ di Y e ON. Ma accendendo gli ultrasuoni… tutto diventava Y! Un cambiamento netto.
• Con molta acqua (VF 0.85), senza ultrasuoni avevamo un mix di Y, OP e soprattutto ON (aghi arancioni). Con gli ultrasuoni… di nuovo, prevalentemente Y!

Sembra proprio che la cavitazione acustica spinga il sistema verso la formazione del polimorfo più stabile (Y). Ma come? Solo favorendo la sua nucleazione diretta grazie al miglior mescolamento e agli effetti locali delle bolle? O c’è dell’altro?

Non Solo Nucleazione, Ma Trasformazione Accelerata!

Qui arriva il bello. ROY ci dà un vantaggio: i suoi polimorfi hanno colori diversi! Abbiamo filmato gli esperimenti batch con una telecamera ad alta velocità, tracciando il cambiamento di colore nel tempo (in particolare, l’intensità del verde, che aumenta quando si passa da arancione a giallo).

I risultati sono stati illuminanti! Soprattutto a VF 0.4 e 0.85, abbiamo visto che inizialmente si formavano i polimorfi meno stabili (arancioni, come OP e ON), e poi avveniva una trasformazione verso la forma stabile Y (gialla). La cosa incredibile è che gli ultrasuoni acceleravano enormemente questa trasformazione! Il passaggio da arancione a giallo avveniva molto più rapidamente e completamente quando la cavitazione era attiva. Quindi, non si tratta (solo) di nucleare direttamente Y, ma di facilitare e velocizzare la conversione delle forme metastabili in quella stabile. Forse i micro-hotspot aiutano a ridisciogliere momentaneamente i cristalli instabili, o la turbolenza ne favorisce la rottura (frammentazione), rendendo più facile la loro trasformazione.

E nel Flusso Continuo? Questione di Tempo…

Passando agli esperimenti in microfluidica, le cose si sono fatte ancora più interessanti.
A basse portate (2.5 mL/min, quindi un tempo di permanenza nel canale di circa 12 secondi):

• Senza ultrasuoni, i risultati erano diversi da quelli batch! Ad esempio, a VF 0.2 ottenevamo OP (arancione) invece di Y. Questo suggerisce che nel canale stretto, senza un’agitazione esterna forte, il mescolamento tra solvente e anti-solvente non è perfetto, creando zone con diversa sovrasaturazione dove possono nucleare forme diverse. Abbiamo anche osservato un fenomeno chiamato “oiling out” (formazione di goccioline oleose indesiderate).
• Accendendo gli ultrasuoni, però, l’effetto era simile a quello batch: la formazione di Y veniva favorita, e l’oiling out diminuiva. Anche qui, la trasformazione OP -> Y sembrava giocare un ruolo chiave.

Ma cosa succede aumentando la portata (10 mL/min, tempo di permanenza ridotto a soli 3 secondi)?

• L’effetto “stabilizzante” degli ultrasuoni si è indebolito! Ottenevamo ancora un cambiamento rispetto alle condizioni silenziose (ad esempio, scomparivano le forme aghiformi ON e YN), ma non si arrivava a ottenere prevalentemente Y come a basse portate o in batch. Spesso rimanevano quantità significative di OP o addirittura compariva R (rosso).

La spiegazione più probabile? Il tempo di residenza. Con soli 3 secondi per attraversare il canale, anche se gli ultrasuoni accelerano la trasformazione, potrebbe non esserci abbastanza tempo per completarla prima che i cristalli escano dal sistema.

Simulazioni e Conferme: Vedere l’Invisibile

Per capire meglio cosa succede nel micro-canale senza ultrasuoni, abbiamo usato la Fluidodinamica Computazionale (CFD). Le simulazioni hanno confermato che, senza un mescolamento efficace, si creano gradienti di concentrazione (e quindi di sovrasaturazione) lungo il canale. I cristalli tendono a nucleare prima nelle zone a più alta sovrasaturazione, il che spiega perché possiamo ottenere un mix di polimorfi diversi in condizioni silenziose. Gli ultrasuoni, migliorando il mescolamento, rendono la sovrasaturazione più uniforme, favorendo condizioni più omogenee che, unite all’effetto sulla trasformazione, spingono verso Y.

Infine, come essere sicuri che stessimo davvero generando cavitazione acustica? Abbiamo fatto esperimenti di sonochemiluminescenza. Usando una sostanza chiamata luminolo (sì, quella delle scene del crimine!), che emette luce quando le bolle di cavitazione collassano, abbiamo “visto” la cavitazione avvenire sia nel cristallizzatore batch che in quello microfluidico, confermando che il nostro “motore” ultrasonico era attivo e funzionante.

Conclusioni: Un Futuro Scolpito dagli Ultrasuoni?

Che dire, questo viaggio nel mondo di ROY e della cavitazione acustica è stato rivelatore! Abbiamo visto come gli ultrasuoni a bassa frequenza non siano solo un “frullatore” più potente, ma uno strumento capace di influenzare profondamente il destino dei cristalli. La scoperta chiave è che, almeno per ROY, l’effetto principale sembra essere un’accelerazione significativa della trasformazione dai polimorfi metastabili a quello più stabile (Y).

Questo apre scenari interessantissimi. Potremmo usare la cavitazione acustica per:

• Ottenere selettivamente il polimorfo desiderato (spesso quello più stabile).
• Eliminare forme cristalline indesiderate da un prodotto.
• Aumentare la resa del polimorfo stabile, anche in condizioni di alta sovrasaturazione dove normalmente si formerebbero i metastabili.

Certo, bisogna tenere conto del tempo di residenza, specialmente nei sistemi in flusso. Ma la possibilità di “scolpire” la materia a livello cristallino usando il suono è davvero affascinante. Chissà quali altre sorprese ci riserverà l’accoppiata tra ultrasuoni e cristallizzazione!

Spero che questo tuffo nella scienza dei materiali vi sia piaciuto. Alla prossima!

Fonte: Springer