Carcinoma Tiroideo: Quando il ‘Differenziato’ Mostra gli Artigli – Viaggio nel Mondo del DHGTC

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che riguarda un tipo di tumore che spesso consideriamo “tranquillo”, ma che a volte nasconde delle insidie: il carcinoma tiroideo derivato dalle cellule follicolari. Solitamente, quando sentiamo parlare di carcinoma papillare (PTC), follicolare (FTC) o oncocitario (OCA), pensiamo a forme tumorali con un decorso clinico meno aggressivo e una bassa mortalità. Ed è vero, per fortuna, nella maggior parte dei casi. Ma cosa succede quando le cose non vanno proprio così?

La Sfida dei Tumori Tiroidei Aggressivi

Esiste una fetta di questi tumori, definiti “differenziati”, che purtroppo mostra un comportamento più aggressivo. Parliamo di casi resistenti alla terapia con iodio radioattivo (RAI), che tendono a recidivare o a dare metastasi. Se per i carcinomi follicolari e oncocitari la prognosi è un po’ più prevedibile in base ai sottotipi (minimamente invasivo, capsulato angioinvasivo, ampiamente invasivo), per il carcinoma papillare (PTC) la faccenda si complica. Prevedere l’aggressività del PTC basandosi solo sulla morfologia cellulare o sull’architettura non è sempre affidabile. Un vero rompicapo per medici e pazienti.

La Novità della Classificazione WHO: Arriva il DHGTC

Ed è qui che entra in gioco la scienza e la necessità di classificazioni sempre più precise. La quinta edizione della Classificazione dei Tumori degli Organi Endocrini dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), pubblicata nel 2022, ha introdotto un termine nuovo di zecca: Carcinoma Tiroideo Differenziato ad Alto Grado (DHGTC). Ma cosa significa? In pratica, identifica quei carcinomi tiroidei differenziati (PTC, FTC, OCA) che, pur non essendo anaplastici (la forma più aggressiva in assoluto), presentano caratteristiche associate a una prognosi peggiore. L’obiettivo? Integrare una prospettiva prognostica direttamente nella classificazione istologica, aiutandoci a individuare i tumori a maggior rischio.

Per classificare un tumore come DHGTC, questo deve avere un pattern di crescita papillare, follicolare o solido, una certa citologia nucleare, non deve avere caratteristiche anaplastiche e, tenetevi forte, deve presentare almeno una di queste due caratteristiche:

• Un indice mitotico (cioè la velocità con cui le cellule si dividono) pari o superiore a 5 mitosi per 2 mm².
• Presenza di necrosi tumorale (aree di tessuto morto all’interno del tumore).

Questi criteri non sono nati dal nulla, ma si basano su evidenze precedenti (come i criteri del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e il consenso di Torino) che già utilizzavano parametri simili per identificare forme più aggressive.

Il Nostro Studio: DHGTC in una Coorte “Difficile”

Ora, veniamo al dunque. Mi sono immerso in uno studio retrospettivo affascinante, analizzando una coorte di 138 pazienti con carcinoma tiroideo avanzato (AdvTC). Cosa intendiamo per “avanzato”? Parliamo di tumori con estesa invasione locale, metastasi a distanza o resistenza alle terapie convenzionali come lo iodio radioattivo. Insomma, un gruppo di casi già selezionato per la sua “cattiveria”. L’obiettivo era capire la frequenza e le caratteristiche del DHGTC proprio in questo contesto difficile e confrontarlo sia con i tumori differenziati non ad alto grado (non-HGDTC) sia con il carcinoma tiroideo scarsamente differenziato (PDTC), un’altra forma ad alto grado già ben nota.

Tutti i pazienti inclusi nello studio, seguiti presso il Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra in Portogallo tra il 1971 e il 2012, avevano subito tiroidectomia totale seguita da terapia con 131I. Abbiamo riesaminato tutti i casi secondo i nuovi criteri WHO del 2022.

Risultati Sorprendenti: Il DHGTC si Fa Notare

E i risultati? Beh, sono stati illuminanti! Abbiamo trovato che il DHGTC era presente nel 15.9% dei casi (22 su 138). Questa prevalenza è decisamente più alta rispetto a quella riportata in studi su popolazioni non selezionate per malattia avanzata (dove si attesta intorno al 7.2%). Questo già ci dice qualcosa: il DHGTC sembra essere più comune nei casi che si presentano già con caratteristiche di aggressività.

DHGTC vs. Non-HGDTC: Un Confronto Impari

Quando abbiamo confrontato il DHGTC con i tumori differenziati “standard” (non-HGDTC), le differenze erano nette e significative. Il DHGTC era associato a:

• Età più estreme (≤ 18 anni e ≥ 55 anni).
• Presenza più frequente di metastasi a distanza (45.5% vs 17.9%), soprattutto polmonari, e sincrone (cioè presenti già alla diagnosi).
• Dimensioni tumorali maggiori (mediana 3.5 cm vs 2.3 cm).
• Una maggiore frequenza del sottotipo Tall-Cell del PTC (TC-PTC), noto per essere più aggressivo (37.5% nei DHGTC vs 7.5% nei non-HGDTC).
• Ovviamente, per definizione, un indice mitotico più alto (mediana 6 vs 1 per 2 mm²) e presenza di necrosi tumorale (19% nei DHGTC).
• Maggiore frequenza di angioinvasione (invasione dei vasi sanguigni).
• Stadio pT (secondo AJCC 8ª ed.) più avanzato (pT3/T4 nell’85% dei DHGTC vs 49% nei non-HGDTC).
• Necessità più frequente di terapie aggiuntive, come gli inibitori delle tirosin-chinasi.

Insomma, il quadro è chiaro: il DHGTC si presenta con caratteristiche clinico-patologiche decisamente più aggressive rispetto ai tumori differenziati non ad alto grado.

DHGTC vs. PDTC: Somiglianze e Differenze tra “Cattivi”

E il confronto con l’altro “cattivo”, il PDTC? Qui le cose si fanno più sfumate. Nel nostro studio, i PDTC tendevano ad essere più grandi (mediana 5.0 cm vs 3.5 cm per DHGTC) e a presentare più spesso necrosi tumorale (66.7% vs 19%). Sorprendentemente, però, l’indice mitotico mediano era più alto nel DHGTC (6 vs 4.5 per 2 mm²), anche se questo potrebbe essere influenzato dalla definizione stessa di DHGTC. Altri studi hanno riportato risultati leggermente diversi, a volte indicando il DHGTC (o concetti simili pre-WHO 2022) come potenzialmente più aggressivo del PDTC per alcuni parametri. Questo suggerisce che, sebbene entrambi siano “ad alto grado”, potrebbero avere profili di aggressività distinti che meritano ulteriori indagini.

Genetica e Prognosi: Cosa Ci Dicono i Geni e il Tempo?

Abbiamo anche analizzato le mutazioni genetiche più comuni nel cancro della tiroide (BRAFV600E, NRASQ61R, promotore di TERT) nella maggior parte dei casi. Ci aspettavamo forse delle differenze, ma nel nostro campione di tumori *avanzati*, non abbiamo trovato differenze statisticamente significative nella frequenza di queste mutazioni tra i gruppi DHGTC, non-HGDTC e PDTC. Questo potrebbe dipendere proprio dal fatto che stavamo analizzando una coorte già selezionata per aggressività, dove le caratteristiche molecolari potrebbero essere più simili. Altri studi, su popolazioni più ampie, hanno invece suggerito associazioni specifiche, ad esempio tra mutazioni di TERT e DHGTC/PDTC, o tra BRAF e DHGTC. È un campo ancora aperto.

E la prognosi? Il nostro studio ha potuto contare su un follow-up molto lungo (mediana 78 mesi). Come prevedibile, i pazienti con DHGTC hanno mostrato esiti clinici peggiori rispetto a quelli con non-HGDTC, con tassi di sopravvivenza specifici per malattia (DSS) inferiori a 3, 5, 10 e 20 anni e una maggiore persistenza di malattia alla fine del follow-up. Analizzando l’intera coorte di 138 pazienti, i fattori prognostici indipendenti che incidevano negativamente sulla sopravvivenza erano l’età pari o superiore a 55 anni e il sesso maschile. Questi sono campanelli d’allarme importanti.

Perché il DHGTC è Importante?

In conclusione, cosa ci portiamo a casa da questo viaggio? I nostri risultati confermano con forza l’utilità clinica della nuova categoria DHGTC introdotta dalla classificazione WHO 2022. Questo termine non è solo un’etichetta accademica, ma identifica un sottogruppo di carcinomi tiroidei differenziati che si comportano in modo più aggressivo e hanno una prognosi peggiore, anche all’interno di una popolazione già considerata a rischio come quella con malattia avanzata. Riconoscere un DHGTC è fondamentale perché può influenzare le decisioni terapeutiche, suggerendo forse approcci più incisivi o un follow-up più stretto. È un passo avanti importante per personalizzare sempre di più la gestione del carcinoma tiroideo. Certo, la ricerca deve continuare, soprattutto per chiarire meglio le differenze con il PDTC e il ruolo preciso delle alterazioni molecolari, ma la strada intrapresa sembra quella giusta!

Fonte: Springer