Tumore al Rene con Trombo Venoso: Non Tutti i “Cattivi” Sono Uguali!

Ciao a tutti, amici della scienza e della salute! Oggi voglio parlarvi di un argomento tosto, ma super interessante, che riguarda il carcinoma a cellule renali (RCC), una forma di tumore al rene che a volte può presentare una complicanza piuttosto seria: la formazione di un trombo tumorale che si estende nelle vene, in particolare nella vena renale e talvolta fino alla vena cava inferiore. Immaginatevelo come un’estensione del tumore che cerca di “evadere” attraverso i vasi sanguigni.

Quando ci troviamo di fronte a una situazione del genere, l’intervento chirurgico di nefrectomia (asportazione del rene) con trombectomia (rimozione del trombo) è spesso il trattamento standard. Ma la domanda che sorge spontanea è: tutti i pazienti con questo quadro clinico hanno la stessa prognosi? E soprattutto, il tipo istologico specifico del tumore renale gioca un ruolo? Beh, sembra proprio di sì, e uno studio recente ha cercato di fare luce proprio su questo.

Il Contesto: Carcinoma Renale e Trombosi Venosa

Prima di addentrarci nei dettagli, facciamo un piccolo ripasso. Il carcinoma a cellule renali non è un’entità unica. Esistono diversi sottotipi istologici. Il più comune è il carcinoma a cellule chiare (ccRCC), che rappresenta la stragrande maggioranza dei casi. Poi ci sono i carcinomi a cellule non chiare (nccRCC), un gruppo eterogeneo che include forme come il papillare (pRCC), il cromofobo (chRCC) e altri sottotipi più rari, a volte più aggressivi.

Generalmente, si pensa che i pazienti con ccRCC abbiano una prognosi peggiore rispetto a quelli con nccRCC quando la malattia è localizzata. Ma, udite udite, la situazione sembra ribaltarsi quando la malattia diventa metastatica: in questi casi, i pazienti con nccRCC tendono ad avere tassi di sopravvivenza inferiori. Questo potrebbe dipendere da vari fattori, inclusa una maggiore ricerca e sviluppo di terapie mirate prevalentemente al ccRCC.

Quando il tumore renale sviluppa un trombo venoso, la situazione si complica ulteriormente. Questa condizione si osserva fino al 10% dei casi di RCC e la sopravvivenza a 5 anni dopo l’intervento può variare ampiamente, dal 23% al 70%. Diversi fattori prognostici negativi sono già noti, come l’invasione dei linfonodi, la necrosi tumorale e la presenza di metastasi al momento dell’intervento. Ma l’impatto specifico dell’istologia sulla sopravvivenza in questi pazienti con trombosi non era ancora del tutto chiaro.

Lo Studio: Cosa Abbiamo Cercato di Capire?

Ed è qui che entra in gioco lo studio che voglio raccontarvi. L’obiettivo era proprio quello di confrontare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) – cioè il tempo senza che il tumore ritorni – e la sopravvivenza globale (OS) – il tempo totale di vita dopo l’intervento – in pazienti con ccRCC e nccRCC che avevano un trombo venoso e sono stati sottoposti a nefrectomia con trombectomia.

Per farlo, i ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati di pazienti trattati in due grandi centri terziari tra giugno 1990 e dicembre 2022. Un lasso di tempo bello lungo, che ha permesso di raccogliere un numero significativo di casi. I pazienti sono stati divisi in gruppo ccRCC e gruppo nccRCC, e ulteriormente stratificati in base alla presenza o assenza di metastasi al momento dell’intervento.

I Protagonisti: Chi Abbiamo Studiato?

In totale, sono stati inclusi 604 pazienti. Di questi, ben 504 (l’83,5%) avevano un ccRCC, confermando la sua maggiore frequenza. Tra i 100 pazienti con nccRCC, la suddivisione era la seguente:

• 44 casi (44,0%) di tipo papillare (pRCC)
• 17 casi (17,0%) di tipo cromofobo (chRCC)
• 39 casi (39,0%) classificati come sottotipi rari (rRCC). Tra questi, i più comuni erano il carcinoma renale con traslocazione TFE3 e il carcinoma renale non altrimenti specificato (RCC NOS), secondo la classificazione OMS del 2022.

È interessante notare che, nell’analisi univariata, i tumori nccRCC mostravano stadi T (dimensione e estensione locale del tumore), livelli di trombo, stadio N (coinvolgimento linfonodale) e stadio M (metastasi) significativamente più alti rispetto ai ccRCC. Insomma, tendevano a presentarsi in una forma più avanzata.

I Risultati: Sorprese e Conferme

E ora, tenetevi forte, perché arriviamo ai risultati, che sono davvero illuminanti.

Per i pazienti senza metastasi al momento dell’intervento (metastasis-naive):

• La sopravvivenza mediana libera da recidiva (RFS) è stata di 32,3 mesi per il ccRCC. Per gli nccRCC, invece, abbiamo: 9,3 mesi per il pRCC, 36,3 mesi per il chRCC e, attenzione, solo 3,3 mesi per i sottotipi rari (rRCC).
• Passando alla sopravvivenza globale mediana (OS), per il ccRCC è stata di 85,8 mesi. Per gli nccRCC: 37,7 mesi per il pRCC, 90,2 mesi per il chRCC (un dato simile, se non migliore, al ccRCC in questo gruppo!) e, di nuovo, un dato molto basso di 16,9 mesi per i sottotipi rari.

Questi dati, analizzati con il metodo di Kaplan-Meier, mostravano che pRCC e rRCC avevano esiti peggiori rispetto al ccRCC.

Ma cosa succede se consideriamo l’intera coorte di pazienti, inclusi quelli con metastasi?

• La sopravvivenza globale mediana (OS) per il ccRCC è stata di 76,2 mesi. Per il pRCC 67,8 mesi, per il chRCC 66,3 mesi. E per i sottotipi rari (rRCC)? Un drammatico 13,0 mesi.

I ricercatori hanno poi fatto un passo in più, utilizzando modelli statistici (Cox proportional hazards models) per “aggiustare” i risultati tenendo conto dello stadio del tumore (TNM). Questo è fondamentale, perché come abbiamo visto, gli nccRCC tendevano a presentarsi in stadi più avanzati.

E qui arriva il bello:

• Nei pazienti senza metastasi, dopo l’aggiustamento per lo stadio TN, i sottotipi rari (rRCC) erano ancora significativamente associati a una peggiore RFS (rischio aumentato del 63%) e OS (rischio aumentato dell’82%) rispetto al ccRCC. Invece, per pRCC e chRCC non c’erano differenze significative rispetto al ccRCC.
• Considerando l’intera coorte (inclusi i metastatici) e aggiustando per lo stadio TNM, i sottotipi rari (rRCC) avevano un rischio di morte complessiva significativamente più alto (ben il 120% in più!) rispetto al ccRCC. Anche in questo caso, pRCC e chRCC non mostravano una sopravvivenza globale peggiore rispetto al ccRCC dopo l’aggiustamento.

Cosa Significano Questi Dati? Il Diavolo è nei Dettagli (Rari)

Questi risultati sono importantissimi! Ci dicono che, una volta considerato lo stadio della malattia, la prognosi per i pazienti con carcinoma papillare e cromofobo con trombo venoso non sembra essere poi così diversa da quella dei pazienti con il più comune carcinoma a cellule chiare. La prognosi peggiore osservata inizialmente per gli nccRCC sembra essere in gran parte dovuta al fatto che si presentano in stadi più avanzati, piuttosto che a caratteristiche intrinseche del sottotipo (almeno per pRCC e chRCC).

Il vero “campanello d’allarme” suona per i sottotipi rari di nccRCC. Questi tumori hanno dimostrato esiti di sopravvivenza decisamente peggiori, anche dopo aver tenuto conto dello stadio del tumore. Questo suggerisce che questi sottotipi rari hanno una biologia intrinsecamente più aggressiva o rispondono meno efficacemente ai trattamenti attuali quando associati a trombosi venosa.

I sottotipi rari, che costituiscono solo il 2-6% di tutti gli RCC, sono un gruppo eterogeneo con caratteristiche istologiche spesso di alto grado e comportamenti clinici variabili. Questo li rende una sfida particolarmente ardua. È interessante notare che in questo studio, quasi la metà degli nccRCC rientrava nella categoria “rari”, suggerendo che nel contesto dell’RCC avanzato con trombosi, questi sottotipi potrebbero essere più prevalenti di quanto si pensi.

L’aggressività dei sottotipi rari sottolinea la necessità di strategie terapeutiche che vadano oltre i paradigmi sviluppati per il ccRCC. Nonostante i progressi nelle terapie mirate e nelle immunoterapie, gli esiti per gli rRCC rimangono scarsi. Questi tumori sono spesso sottorappresentati negli studi clinici a causa della loro bassa prevalenza e complessità molecolare, il che porta a lacune significative nelle conoscenze e a cure non ottimali. Pensate che persino il pembrolizumab, un anticorpo anti-PD-1 che ha mostrato efficacia come trattamento adiuvante per l’RCC, è stato studiato principalmente per il ccRCC localmente avanzato.

Lo studio ha anche evidenziato come l’identificazione di specifiche traslocazioni genetiche (come TFEB e TFE3) all’interno del gruppo degli rRCC possa aiutare a distinguere sottotipi con prognosi diverse. Ad esempio, le traslocazioni TFE3, presenti nel 38% dei casi di rRCC in questo studio, sono associate a un decorso clinico più aggressivo.

I Limiti dello Studio: L’Onestà Intellettuale

Come ogni studio scientifico, anche questo ha i suoi limiti, ed è giusto menzionarli. La natura retrospettiva e l’ampio arco temporale della raccolta dati (1990-2022) comportano che i progressi nelle tecniche chirurgiche e nei trattamenti farmacologici non siano riflessi uniformemente. Inoltre, non si è tenuto conto di altri potenziali fattori prognostici come l’età del paziente, lo stato di performance, la dimensione del tumore, la presenza di necrosi o lo stato dei margini di resezione chirurgica. La classificazione dei sottotipi si basava sugli standard diagnostici al momento dell’intervento, e una riclassificazione con i criteri molecolari più moderni potrebbe affinare ulteriormente i risultati. Infine, i dati provengono da soli due centri, e i sottogruppi di nccRCC erano relativamente piccoli, il che potrebbe limitare la potenza statistica.

Cosa Portiamo a Casa?

Nonostante i limiti, questo studio ci lancia un messaggio forte e chiaro: nei pazienti con carcinoma renale e trombosi venosa, i sottotipi rari di nccRCC mostrano una sopravvivenza libera da recidiva e una sopravvivenza globale marcatamente peggiori, anche dopo aver aggiustato per lo stadio del tumore. Mentre altri sottotipi di nccRCC, come il papillare e il cromofobo, non sembrano differire significativamente dal ccRCC in termini di esiti di sopravvivenza una volta considerato lo stadio.

Questi risultati sottolineano l’urgente necessità di ulteriori indagini e, soprattutto, di strategie di trattamento mirate per questi sottotipi rari e aggressivi. Non possiamo trattare tutti i tumori renali con trombo venoso allo stesso modo. È fondamentale riconoscere l’eterogeneità di questa malattia e personalizzare l’approccio terapeutico, specialmente per quei pazienti che, a causa della rarità e dell’aggressività del loro tumore, rischiano di avere le prognosi peggiori.

Spero che questa “immersione” nel mondo della ricerca oncologica vi sia piaciuta e vi abbia dato qualche spunto di riflessione. La strada per sconfiggere il cancro è ancora lunga, ma ogni studio come questo aggiunge un tassello importante alla nostra comprensione!

Fonte: Springer