Carcinoma Lobulare al Seno: Quella Sorpresa nel DNA che Potrebbe Cambiare le Cure (Focus sul TMB)

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo della ricerca sul cancro al seno, in particolare su un tipo specifico chiamato carcinoma lobulare invasivo (ILC). Magari ne avete sentito parlare, è il secondo tipo più comune dopo il carcinoma duttale invasivo (IDC), rappresentando circa il 5-15% di tutti i casi.

Per anni, abbiamo trattato ILC e IDC in modi molto simili, basandoci sulla classificazione molecolare (presenza di recettori per estrogeni/progesterone, stato di HER2). Chemioterapia, terapia ormonale, terapie anti-HER2… le armi sono quelle. Recentemente, però, sono entrati in gioco gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), farmaci che risvegliano il nostro sistema immunitario contro il tumore. Questi funzionano alla grande in alcuni tumori, specialmente quelli con un alto “carico mutazionale tumorale” o TMB (Tumor Mutational Burden).

Ma cos’è questo TMB?

Immaginate il DNA di una cellula tumorale come un libro pieno di errori di battitura (mutazioni). Il TMB è semplicemente il numero totale di questi “errori” per una data porzione del libro (il genoma). Un TMB alto (TMB-H), convenzionalmente definito come ≥ 10 mutazioni per megabase (mut/Mb), è considerato un biomarker: indica che il tumore ha più probabilità di essere riconosciuto e attaccato dal sistema immunitario, specialmente se aiutato dagli ICI. È un indicatore “agnostico”, cioè vale per diversi tipi di tumore solido.

La Domanda Chiave: ILC e IDC sono Uguali Sotto la Lente del TMB?

Finora, si sapeva che nel cancro al seno in generale la percentuale di TMB-H era relativamente bassa (3-10%), ma non c’erano dati chiarissimi sulle differenze tra i sottotipi istologici come ILC e IDC. Ed è qui che entra in gioco la nostra ricerca. Ci siamo chiesti: c’è una differenza nel TMB tra ILC e IDC? E cosa significa questo per le pazienti?

Per rispondere, abbiamo attinto a un’enorme banca dati giapponese chiamata C-CAT (Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics), che raccoglie i dati dei test genomici completi (CGP) fatti in Giappone. Abbiamo analizzato i dati di quasi 2600 pazienti con IDC e 170 con ILC, raccolti tra giugno 2019 e agosto 2023, usando due specifici pannelli di analisi tissutale (OncoGuide™ NCC Oncopanel System e FoundationOne® CDx).

Risultati Sorprendenti: Il TMB Medio e la Frequenza di TMB-H

Allora, cosa abbiamo scoperto? A prima vista, il punteggio mediano di TMB non era poi così diverso: 4.00 mut/Mb per l’ILC contro 3.90 mut/Mb per l’IDC. Sembrerebbe un pareggio, no?

Ma la vera sorpresa è arrivata quando abbiamo guardato quanti pazienti avevano effettivamente un TMB alto (TMB-H). E qui, tenetevi forte: il 18.2% delle pazienti con ILC era TMB-H, contro solo il 10.1% di quelle con IDC! Una differenza statisticamente significativa (P < 0.001). Non solo, ma la percentuale di casi con TMB ≥ 20 mut/Mb era particolarmente alta nell'ILC (7.6% vs 2.5% nell'IDC). Questa differenza era particolarmente evidente nel sottotipo più comune, quello ER+/HER2- (positivo per i recettori ormonali, negativo per HER2). In questo gruppo, il 20.3% delle pazienti ILC era TMB-H, contro l’11.2% delle pazienti IDC.

Quali Fattori Influenzano il TMB-H?

Abbiamo cercato di capire quali caratteristiche cliniche fossero associate a una maggiore probabilità di avere TMB-H. L’analisi multivariata (un’analisi statistica che tiene conto di più fattori contemporaneamente) ha rivelato tre fattori indipendenti:

• La diagnosi patologica di ILC (Odds Ratio aggiustato = 1.813, P = 0.006)
• Il prelievo del campione da siti metastatici (Odds Ratio aggiustato = 2.109, P < 0.001)
• L’età più avanzata (≥ 50 anni) (Odds Ratio aggiustato = 1.691, P < 0.001)

Interessante notare che il sottotipo molecolare (ER/HER2 status), il tipo di test genomico usato, o lo stato delle mutazioni germinali nei geni BRCA1/2 non sono risultati fattori indipendenti significativi in questa analisi multivariata per predire il TMB-H in generale, sebbene abbiamo notato alcune differenze nei sottogruppi (ad esempio, TMB più alto nell’ILC rispetto all’IDC nei casi senza mutazioni patogenetiche in gBRCA2).

Il fatto che i campioni metastatici abbiano più probabilità di essere TMB-H non è del tutto inaspettato. Spesso, durante il processo metastatico, il tumore accumula ulteriori mutazioni. Anche l’età può giocare un ruolo, con un accumulo di mutazioni nel tempo. Ma il dato sull’ILC è davvero intrigante.

Perché l’ILC Potrebbe Avere Più TMB-H?

Non abbiamo analizzato direttamente le specifiche alterazioni genetiche in questo studio, ma la letteratura scientifica suggerisce delle piste. L’ILC ha caratteristiche molecolari distinte dall’IDC. Ad esempio, presenta più frequentemente mutazioni nel gene CDH1 (anche se le varianti germinali rimangono rare) e anche specifiche mutazioni nel gene PIK3CA, specialmente nelle lesioni metastatiche. Alcune ricerche collegano certe mutazioni (come quelle indotte dai geni APOBEC) a un TMB più elevato. È possibile che queste differenze nel “paesaggio” molecolare tra ILC e IDC contribuiscano alla diversa proporzione di casi TMB-H.

Cosa Significa Tutto Questo per le Pazienti?

Qui arriviamo al punto cruciale. Se il TMB-H è un biomarker per la risposta agli ICI, e l’ILC ha una proporzione significativamente maggiore di casi TMB-H rispetto all’IDC (specialmente nel tipo ER+/HER2- e nelle metastasi), questo potrebbe aprire nuove opportunità terapeutiche per le pazienti con ILC.

Studi come KEYNOTE-158, Checkmate 848 e TAPUR hanno già mostrato che pazienti con tumori solidi TMB-H, inclusi alcuni casi di cancro al seno (anche non-TNBC), possono beneficiare dell’immunoterapia. I nostri risultati suggeriscono che una quota non trascurabile di pazienti con ILC potrebbe rientrare in questa categoria.

Questo non significa che l’immunoterapia funzionerà per tutte le pazienti ILC con TMB-H. Sappiamo che l’immunogenicità (la capacità di un tumore di stimolare una risposta immunitaria) è complessa e non dipende solo dal TMB. Alcuni ILC potrebbero essere TMB-H ma non immunologicamente “caldi”. Serviranno ulteriori ricerche per capirlo meglio.

Limiti dello Studio e Prospettive Future

Come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. Il numero di casi ILC era molto inferiore a quello IDC, specialmente per alcuni sottogruppi (es. quelli testati con NOP o con mutazioni gBRCA). Inoltre, i pazienti inclusi nel database C-CAT potrebbero non rappresentare perfettamente la popolazione generale, dato che i test genomici in Giappone sono rimborsati principalmente per pazienti che hanno esaurito le opzioni standard. Abbiamo anche escluso le analisi su sangue (liquid biopsy TMB).

Nonostante ciò, questo è uno dei primi studi a indagare così in dettaglio il TMB nel cancro al seno usando un database pubblico su larga scala in Giappone.

In Conclusione

Il messaggio chiave da portare a casa è che le pazienti con carcinoma lobulare invasivo (ILC) hanno una probabilità significativamente maggiore di presentare un alto carico mutazionale tumorale (TMB-H) rispetto a quelle con carcinoma duttale invasivo (IDC), in particolare nel sottotipo ER+/HER2- e nei siti metastatici.

Questa scoperta è potenzialmente molto importante perché potrebbe identificare un sottogruppo di pazienti con ILC che potrebbero beneficiare maggiormente degli inibitori dei checkpoint immunitari. È un passo avanti nella personalizzazione delle terapie e ci ricorda quanto sia fondamentale continuare a studiare le differenze, anche quelle più sottili, tra i vari tipi di cancro al seno.

Speriamo che questi risultati siano utili ai clinici per selezionare le migliori strategie terapeutiche per le loro pazienti con ILC. La ricerca non si ferma!

Fonte: Springer