Carcinoma Gastrico AFP+: Il Tumore Camaleonte che Inganna il Sistema Immunitario con HLA-G

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un tipo di cancro allo stomaco un po’ particolare e, diciamocelo, piuttosto aggressivo: il carcinoma gastrico produttore di alfa-fetoproteina, che per comodità chiameremo AFPGC. Questo tumore è un vero osso duro, non solo perché ha una prognosi spesso infausta, ma anche perché sembra avere delle strategie davvero subdole per sfuggire al nostro sistema immunitario.

Immaginate le cellule tumorali dell’AFPGC come se avessero fatto un salto indietro nel tempo, riattivando caratteristiche tipiche delle cellule embrionali. Questa “primitività” le rende capaci di crescere velocemente e diffondersi, ma produce anche delle proteine, come l’alfa-fetoproteina (AFP) stessa, che normalmente non si trovano negli adulti. Queste proteine “fuori posto” potrebbero, in teoria, essere un segnale d’allarme per il nostro sistema immunitario, un po’ come una bandierina rossa che dice “Ehi, qui c’è qualcosa che non va!”.

E allora, come fa l’AFPGC a sopravvivere e prosperare nonostante questi segnali? Bella domanda! È proprio qui che entra in gioco l’argomento affascinante dell’evasione immunitaria. Sospettavamo che l’AFPGC, data la sua natura “simil-embrionale”, potesse usare trucchi simili a quelli che permettono a un feto di non essere rigettato dalla madre. Uno dei protagonisti di questa tolleranza materno-fetale è una molecola chiamata HLA-G. Ci siamo chiesti: e se l’AFPGC usasse proprio l’HLA-G come scudo per nascondersi dalle difese immunitarie?

L’Indagine: Mettere a Confronto i Sospettati

Per capirci qualcosa di più, abbiamo deciso di andare a vedere da vicino cosa succede in questi tumori. Abbiamo analizzato 39 casi di AFPGC e li abbiamo confrontati con altri tipi di cancro gastrico: quelli positivi al virus di Epstein-Barr (EBV+), quelli con instabilità microsatellitare (MSI) – noti per interagire molto con il sistema immunitario – e i tipi più comuni, intestinale e diffuso.

Cosa cercavamo? Principalmente tre cose:

• L’espressione di HLA-G: il nostro principale sospettato.
• Il deficit di HLA di classe I (HLA-I): queste molecole sono come la “carta d’identità” che le cellule presentano al sistema immunitario per farsi riconoscere. Se mancano o sono poche, la cellula diventa quasi invisibile alle cellule T killer.
• L’espressione di PD-L1: un altro noto “freno” del sistema immunitario, bersaglio di molte immunoterapie attuali.

Abbiamo anche contato quanti “soldati” del sistema immunitario, i linfociti T CD8+ (i killer per eccellenza), fossero presenti all’interno del tumore.

Risultati Sorprendenti: HLA-G Protagonista nell’AFPGC

Ebbene, i risultati sono stati piuttosto chiari e, per certi versi, sorprendenti. L’espressione di HLA-G era significativamente più alta nei tumori AFPGC (trovata nel 71% dei casi!) rispetto a tutti gli altri tipi di cancro gastrico che abbiamo esaminato (dove variava solo tra il 7% e il 28%). È come se l’AFPGC avesse riscoperto questo antico scudo embrionale e lo usasse massicciamente per proteggersi. Questa forte associazione con HLA-G non era mai stata descritta così specificamente per l’AFPGC ed è probabilmente legata proprio alla sua natura primitiva e alla riattivazione di geni oncofetali.

Nascondere la Carta d’Identità: Il Deficit di HLA-I

Ma non è finita qui. L’AFPGC si è rivelato anche il campione nel “nascondere la carta d’identità”. Il deficit di HLA-I era presente nel 69% dei casi di AFPGC, una percentuale più alta persino rispetto ai tumori MSI (56%), che sono noti per avere spesso questo problema a causa di mutazioni genetiche. Negli altri tipi di tumore, la frequenza era molto più bassa (22-29%). La cosa interessante è che nell’AFPGC questo deficit non sembra dovuto alle stesse mutazioni dei tumori MSI. Pensiamo piuttosto che, siccome l’AFPGC produce tante proteine “strane” (oncofetali) che potrebbero scatenare una risposta immunitaria, nascondere le molecole HLA-I che presentano queste proteine ai linfociti T sia una strategia di sopravvivenza molto vantaggiosa per questo tumore. È un po’ come togliere le etichette da un prodotto sospetto per non farlo riconoscere.

PD-L1 e Linfociti T: Un Quadro Complesso

E il PD-L1? Qui la situazione è più sfumata. L’AFPGC ha mostrato livelli di PD-L1 (usando un punteggio chiamato CPS ≥ 5) intermedi: più alti dei tumori intestinali e diffusi, ma più bassi dei tumori EBV+ e MSI (41% per AFPGC contro 77% per EBV+ e 44% per MSI). Questo potrebbe suggerire una potenziale sensibilità all’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1, ma c’è un “ma” importante.

Infatti, abbiamo scoperto che l’AFPGC è il tipo di tumore gastrico con la più bassa infiltrazione di linfociti T CD8+. In pratica, ci sono pochissimi “soldati” immunitari dentro il tumore. Questo è un dato cruciale: anche se ci fosse un bersaglio come PD-L1, la scarsità di cellule T killer rende difficile scatenare una risposta efficace. È come avere una porta aperta (blocco di PD-L1) ma nessuno che voglia entrare (poche cellule T). La forte espressione di HLA-G e il deficit di HLA-I potrebbero contribuire attivamente a creare questo “deserto” immunitario, impedendo ai linfociti T di arrivare o di funzionare correttamente.

Un Tumore Maestro dell’Evasione: Cosa Significa?

Mettendo insieme i pezzi, emerge il ritratto di un tumore, l’AFPGC, che è un vero maestro nell’arte dell’evasione immunitaria. Non si affida a un solo trucco, ma usa una combinazione di strategie:

• Alza lo scudo HLA-G: per inibire direttamente le cellule immunitarie.
• Nasconde le molecole HLA-I: per non farsi riconoscere.
• Esprime PD-L1 (anche se meno di altri tipi “caldi”).
• Crea un ambiente povero di cellule T CD8+.

Questa abilità nell’ingannare il sistema immunitario è probabilmente una delle ragioni principali della sua aggressività clinica (frequenti invasioni venose, metastasi al fegato) e della sua prognosi sfavorevole. È un tumore che ha riattivato meccanismi embrionali non solo per crescere, ma anche per difendersi.

Nuove Speranze Terapeutiche all’Orizzonte?

Capire questi meccanismi non è solo un esercizio accademico, ma apre nuove prospettive terapeutiche. Se l’AFPGC usa così tanto HLA-G, allora bloccare HLA-G potrebbe essere una strategia vincente. E la buona notizia è che ci sono già farmaci in sperimentazione clinica che fanno proprio questo! Ad esempio, un anticorpo monoclonale chiamato TTX-080, che mira specificamente a HLA-G, è in fase I di studio per tumori solidi avanzati.

Potrebbe anche essere efficace combinare diverse strategie: magari un farmaco anti-HLA-G insieme a un anti-PD-L1, o ad altre terapie. L’idea è di smascherare il tumore e allo stesso tempo togliere i freni al sistema immunitario per permettergli di attaccare. Certo, il deficit di HLA-I e la scarsità di cellule T restano delle sfide importanti da affrontare, ma aver identificato HLA-G come un punto debole chiave dell’AFPGC è un passo avanti fondamentale.

In conclusione, l’AFPGC è un avversario complesso, un vero camaleonte che sfrutta meccanismi ancestrali per sfuggire alle nostre difese. Ma studi come questo ci aiutano a decifrare i suoi trucchi e, speriamo, a trovare il modo di contrastarli efficacemente. La strada è ancora lunga, ma aver individuato in HLA-G un possibile tallone d’Achille ci dà una nuova, importante direzione da seguire nella lotta contro questo tumore aggressivo.

Fonte: Springer