Cancro Cervicale Senza HPV: Un Nemico Silenzioso e Aggressivo Sotto la Lente

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che, lo ammetto, mi ha tenuto incollato al microscopio e ai dati per un bel po’: una forma di cancro della cervice uterina un po’ anomala, quella che non dipende dal famoso Papillomavirus Umano (HPV). Sì, avete capito bene. Mentre la maggior parte dei tumori della cervice è legata a doppio filo con l’HPV, esiste una piccola, ma agguerrita, percentuale che fa storia a sé. E capire questa “pecora nera” è fondamentale, perché si comporta in modo decisamente più aggressivo e, purtroppo, con una prognosi spesso peggiore.

Nel nostro studio, ci siamo concentrati proprio su questo: il carcinoma squamoso della cervice HPV-indipendente. Abbiamo analizzato sei casi, un numero che potrebbe sembrare piccolo, ma data la rarità di questa forma, ogni caso è un tassello prezioso per comporre un puzzle più grande. L’obiettivo? Sviscerare le sue caratteristiche cliniche, come si presenta al microscopio (istopatologia), quali proteine esprime (immunoistochimica) e quali geni sono “impazziti” (analisi molecolare).

Chi colpisce e come si presenta?

Una prima cosa che salta all’occhio è l’età delle pazienti: la mediana nel nostro gruppo era di 62 anni. Questo dato è in linea con altri studi, suggerendo che questa forma tumorale tende a manifestarsi più tardi rispetto a quella legata all’HPV. Immaginatevi queste cellule tumorali che, per qualche motivo ancora non del tutto chiaro, decidono di intraprendere un percorso di crescita maligna senza l’input virale, magari accumulando danni genetici nel corso degli anni.

Al microscopio, la situazione non è delle più rassicuranti. Spesso abbiamo osservato un pattern di crescita infiltrante-distruttivo, una marcata cheratinizzazione (le cellule producono cheratina, come quelle della pelle, ma in modo anomalo) e, in molti casi, una necrosi estesa, cioè aree di tessuto morto all’interno del tumore. Pensate a un esercito che avanza distruggendo il territorio circostante e lasciando dietro di sé desolazione. In alcuni casi, abbiamo anche identificato lesioni precursori, cioè stadi iniziali del tumore, che ci danno qualche indizio su come questa neoplasia possa iniziare il suo percorso.

Il verdetto dell’immunoistochimica e dei test HPV

Come ci aspettavamo, tutti i tumori analizzati sono risultati negativi per p16. La proteina p16 è un marcatore surrogato dell’infezione da HPV oncogeno; la sua assenza è una conferma importante dello status HPV-indipendente. E, ovviamente, anche i test specifici per l’RNA dell’HPV (l’Aptima HPV assay, molto sensibile) hanno dato esito negativo per tutti e sei i casi. Questo ci dice chiaramente che non stiamo parlando del “solito” cancro cervicale.

Un’altra proteina che teniamo d’occhio è la p53, una sorta di “guardiano del genoma”. In un caso, abbiamo visto una sua sovraespressione, un segnale che la sua funzione di controllo è andata persa, probabilmente a causa di una mutazione. E qui arriva una sorpresa: lo stesso caso mostrava anche una positività per HER2 (con uno score 3+), una proteina più nota per il suo ruolo in alcuni tumori al seno, ma che potrebbe aprire la strada a terapie mirate anche in questo contesto. Interessante, vero?

Abbiamo anche esaminato l’espressione di PD-L1. Questa proteina è come uno scudo che le cellule tumorali usano per nascondersi dal sistema immunitario. Se il PD-L1 è presente, significa che ci potrebbe essere spazio per l’immunoterapia, farmaci che “tolgono lo scudo” e permettono alle nostre difese di attaccare il tumore. Ebbene, in cinque dei sei casi, abbiamo trovato un’espressione di PD-L1 con un punteggio CPS (Combined Positive Score) di almeno 2,5. Una speranza concreta!

La citocheratina 5/6 (CK5/6) è stata utilizzata per confermare che si trattasse effettivamente di un carcinoma squamoso e non di metastasi da altri organi, e in tutti i casi ha dato l’esito atteso.

Dentro il DNA: le mutazioni genetiche

Grazie al Next-Generation Sequencing (NGS), siamo andati a caccia di alterazioni genetiche in un pannello di 185 geni. E cosa abbiamo trovato?

• Mutazioni nel gene TP53 (quello che codifica per la proteina p53, appunto) e nel gene PIK3CA. Queste non sono una novità assoluta, erano già state segnalate in altri studi su questo tipo di tumore e anche in carcinomi squamosi HPV-indipendenti della vulva. Sembra che siano attori chiave nella sua genesi.
• E qui le scoperte più intriganti: abbiamo identificato mutazioni nel gene CTNNB1 e nel promotore del gene TERT, oltre a un’amplificazione del gene HER2 (ERBB2). Queste sono novità per il carcinoma cervicale HPV-indipendente e potrebbero rappresentare nuovi bersagli terapeutici o marcatori prognostici. Le mutazioni del promotore di TERT, per esempio, sono state viste in tumori della vulva e del pene HPV-indipendenti, suggerendo meccanismi comuni in questi tumori “orfani” di HPV.

Vi racconto brevemente i casi, per darvi un’idea della variabilità e della gravità:

• Paziente 1 (68 anni): Tumore di 3 cm, cheratinizzante, con necrosi. Lesione precursore identificata. p53 sovraespressa, HER2 positivo (3+). Mutazione TP53 e amplificazione ERBB2. Stadio FIGO IIB. Deceduta dopo 24 mesi.
• Paziente 2 (57 anni): Tumore di 5 cm, cheratinizzante, con necrosi. p53 normale. PD-L1 molto alto (CPS 180). Mutazione PIK3CA. Stadio FIGO IIIc1. Libera da malattia dopo 15 mesi (l’unica, finora).
• Paziente 3 (66 anni): Recidiva pelvica dopo precedente intervento. Tumore cheratinizzante, con necrosi. p53 normale. PD-L1 alto (CPS 120). Mutazione PIK3CA. Stadio FIGO IVa. Deceduta dopo 50 mesi dalla diagnosi iniziale.
• Paziente 4 (46 anni): Tumore non cheratinizzante, con necrosi. p53 normale. PD-L1 (CPS 2.5). Mutazione CTNNB1. Stadio FIGO IVB con metastasi cerebrali alla presentazione. Deceduta dopo 2 mesi.
• Paziente 5 (64 anni): Tumore di 6 cm, cheratinizzante. Lesione precursore simile alla d-VIN (neoplasia intraepiteliale vulvare differenziata). p53 normale. PD-L1 (CPS 10.5). Mutazione TP53 (a bassa frazione allelica). Stadio FIGO IIB. Deceduta dopo 45 mesi.
• Paziente 6 (60 anni): Tumore di 3.8 cm, ben differenziato, cheratinizzante. Nessuna necrosi o lesione precursore. p53 normale. PD-L1 negativo (CPS 0). Mutazione nel promotore di TERT. Deceduta dopo 6 mesi.

Prospettive e conclusioni (amare)

Purtroppo, i risultati clinici non sono stati incoraggianti. Cinque pazienti su sei sono decedute a causa della malattia, spesso in tempi brevi e dopo diagnosi in stadi già avanzati (dal IIB al IVB). Questo sottolinea la natura aggressiva di questo tumore e la difficoltà di una diagnosi precoce. La prognosi infausta è una costante che emerge anche da altri studi, con tassi di mortalità e recidiva elevati.

Il nostro studio, seppur limitato dal numero di casi, conferma che il carcinoma squamoso della cervice HPV-indipendente è una bestia rara e cattiva, che colpisce donne più anziane e ha caratteristiche istologiche e molecolari distinte. Le mutazioni di TP53 e PIK3CA sembrano essere ricorrenti, ma le nuove scoperte come le mutazioni di CTNNB1, del promotore di TERT e l’amplificazione di HER2 aprono spiragli per capire meglio i suoi meccanismi e, speriamo, per trovare nuove terapie.

L’espressione di PD-L1 in gran parte dei casi è un segnale che l’immunoterapia potrebbe avere un ruolo. Data l’assenza di linee guida specifiche per questa forma tumorale, la ricerca futura dovrà concentrarsi sull’identificazione di trattamenti efficaci, che siano terapie molecolari mirate o immunoterapie, per cercare di cambiare il destino di queste pazienti.

Insomma, c’è ancora tanta strada da fare, ma ogni piccola scoperta è un passo avanti nella lotta contro questo nemico sfuggente. E noi continueremo a cercarlo, studiarlo e, speriamo, un giorno, a sconfiggerlo.

Fonte: Springer