Cancro al Seno e Sindrome di Peutz-Jeghers: Ribaltiamo le Prospettive?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente interessante che sta emergendo nel campo dell’oncologia e della genetica, un argomento che potrebbe cambiare il modo in cui guardiamo a una specifica sindrome ereditaria e al rischio di cancro al seno ad essa associato. Parliamo della Sindrome di Peutz-Jeghers (PJS).

Forse non tutti la conoscono, quindi facciamo un passo indietro. La PJS è una malattia genetica rara, ereditata in modo autosomico dominante. Cosa significa? Che basta ereditare una copia alterata del gene responsabile, chiamato STK11 (noto anche come LKB1), da uno dei genitori per sviluppare la sindrome. Clinicamente, si manifesta con la comparsa di polipi amartomatosi particolari nel tratto gastrointestinale e caratteristiche macchie mucocutanee (spesso intorno alla bocca, agli occhi, al naso e sulla mucosa orale). La sua prevalenza è stimata tra 1 su 50.000 e 1 su 200.000 nati vivi, quindi capite bene che non è una condizione comune.

Il punto cruciale, però, è che chi soffre di PJS ha un rischio aumentato di sviluppare diversi tipi di cancro, e tra questi spicca il cancro al seno per le donne. Le stime passate parlavano di un rischio lifetime che variava parecchio, dal 19% fino al 54%! Numeri importanti, se pensate che nella popolazione generale femminile nei paesi occidentali il rischio si attesta intorno al 12-14%. Proprio per questo, la PJS è stata ufficialmente inclusa dall’Organizzazione Mondiale della Sanità tra le sindromi genetiche che predispongono al cancro al seno, al pari di altre mutazioni più note come quelle nei geni BRCA1, BRCA2, PALB2, ecc.

Di conseguenza, alle donne con PJS vengono raccomandati programmi di sorveglianza intensiva: risonanza magnetica mammaria annuale ed esami clinici del seno ogni 6-12 mesi, spesso a partire dai 25 o 30 anni. Ma qui arriva il bello, o meglio, l’interrogativo che ha guidato una recente indagine internazionale: conosciamo davvero bene le caratteristiche di questi tumori al seno che insorgono nelle pazienti con PJS? Hanno la stessa aggressività di altri tumori ereditari? La loro prognosi è simile? Finora, i dati erano scarsi e frammentari.

L’Indagine Internazionale: Cosa Abbiamo Scoperto?

Per cercare di colmare questa lacuna, è stata condotta un’indagine internazionale coinvolgendo i membri dell’InSiGHT (International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours), un’organizzazione scientifica che riunisce esperti di queste condizioni ereditarie. L’obiettivo era raccogliere dati retrospettivi sulle pazienti PJS che avevano sviluppato un cancro al seno.

Sono arrivate risposte da 23 centri, e tre di questi avevano dati specifici su pazienti con PJS e cancro al seno. In totale, siamo riusciti a mettere insieme una coorte di 27 pazienti donne (nessun caso maschile riportato, confermando dati precedenti) con un totale di 34 tumori al seno (alcuni casi bilaterali sincroni o metacroni, cioè tumori in entrambe le mammelle comparsi contemporaneamente o in tempi diversi, e un caso di tumore metacrono nello stesso seno).

L’età mediana alla prima diagnosi di cancro è stata di 45 anni, con un range che andava dai 26 ai 67 anni. È interessante notare che circa un terzo dei tumori (sia invasivi che in situ) è stato diagnosticato in donne sotto i 40 anni, confermando l’insorgenza giovanile già sospettata.

Le Caratteristiche dei Tumori: Una Sorpresa Positiva?

Ed ecco il cuore della questione: che tipo di tumori erano? La maggior parte erano carcinomi duttali. Sorprendentemente, una buona metà (17 su 34) erano carcinomi duttali in situ (DCIS). Il DCIS è considerato una forma pre-cancerosa, non invasiva al momento della diagnosi, e generalmente ha una prognosi molto buona. Certo, se non trattato, un DCIS di alto grado può progredire a cancro invasivo, ma la sua alta incidenza in questo gruppo è un dato notevole. Gli altri tumori erano principalmente carcinomi duttali invasivi (IDC, 14 casi), più un carcinoma papillare intracistico, un carcinoma misto invasivo e un tumore invasivo non specificato.

Per i tumori invasivi di cui avevamo lo stadio TNM (13 casi), la maggioranza (9 casi) erano piccoli e senza coinvolgimento linfonodale (T1N0M0), quindi diagnosticati in fase precoce. Nessuna paziente presentava metastasi alla diagnosi.

Ma il dato forse più eclatante riguarda lo stato dei recettori ormonali e HER2. Su 15 tumori (tra invasivi e DCIS) con dati disponibili:

• 14 su 15 erano positivi per i recettori degli estrogeni (ER+)
• 8 su 15 erano positivi per i recettori del progesterone (PR+)
• 4 su 15 erano positivi per HER2

La cosa fondamentale? Non è stato riportato nessun caso di tumore al seno triplo negativo (TNBC). I TNBC (negativi per ER, PR e HER2) sono notoriamente più aggressivi e con prognosi peggiore, e sono particolarmente frequenti, ad esempio, nelle portatrici di mutazioni BRCA1. Il fatto che in questo campione di pazienti PJS non ne sia emerso nemmeno uno è un segnale molto forte.

Prognosi e Sopravvivenza: Sembra Andare Meglio del Previsto

Abbiamo potuto seguire 25 pazienti per un totale di 229 anni-paziente. Durante questo periodo, 11 pazienti sono decedute per qualsiasi causa, con un’età mediana al decesso di 56 anni. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi del primo tumore è stata del 73%. Anche se non abbiamo la causa specifica di morte per tutte, questo dato, unito alle caratteristiche tumorali, suggerisce una prognosi relativamente favorevole.

Analizzando i dati per sottotipo istologico, le pazienti con DCIS sembravano avere un andamento particolarmente buono, senza decessi riportati dopo i 5 anni e con il 50% di loro seguito per almeno 10 anni. Per le pazienti con carcinoma duttale invasivo, la sopravvivenza mediana stimata è stata di 13 anni dopo la diagnosi, pur con l’incertezza dovuta al piccolo campione.

Cosa Significa Tutto Questo per le Pazienti con PJS?

Questi risultati, seppur preliminari e basati su un numero limitato di casi, sono importantissimi. Suggeriscono che i tumori al seno che insorgono nelle donne con PJS potrebbero avere caratteristiche biologiche più favorevoli e una prognosi migliore rispetto a quanto si potesse pensare, soprattutto se confrontati con altri gruppi ad alto rischio come le portatrici di mutazioni BRCA.

La quasi totalità di tumori ER+ e l’assenza di TNBC sono dati che fanno riflettere. Questo potrebbe avere implicazioni significative per:

• Consulenza sul rischio: Forse il rischio assoluto è stato sovrastimato in passato a causa di bias di selezione negli studi storici?
• Gestione clinica: La mastectomia bilaterale di riduzione del rischio, talvolta proposta come opzione, potrebbe essere un sovratrattamento in molte pazienti PJS, considerando la natura apparentemente meno aggressiva dei tumori? Lo studio suggerisce di non raccomandarla di routine.
• Chemoprevenzione: La positività ai recettori estrogenici apre la porta all’ipotesi che farmaci come i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) possano essere efficaci nella prevenzione. Tuttavia, bisogna valutare attentamente i potenziali rischi (es. cancro endometriale) e l’aderenza a lungo termine a queste terapie.
• Sorveglianza: Se i tumori sono spesso meno aggressivi e una buona parte sono DCIS, qual è la strategia di sorveglianza ottimale? La risonanza magnetica è sempre necessaria? Quale combinazione di mammografia, tomosintesi, ecografia e RM è la più costo-efficace e con il miglior rapporto rischio-beneficio? Servono studi prospettici per capirlo meglio.

Limiti e Prossimi Passi

Parliamoci chiaro: questo studio ha i suoi limiti. È retrospettivo, il campione è piccolo e i dati sulla sorveglianza effettuata e sulle cause di morte non sono completi. Inoltre, la raccolta dati è stata difficile anche perché, come emerso durante l’indagine, mancano spesso registri nazionali o istituzionali dedicati ai pazienti PJS, rendendo difficile avere un quadro completo e privo di bias.

Tuttavia, questo lavoro rappresenta un primo, fondamentale passo per delineare un profilo più preciso del cancro al seno nella PJS. Ci dice che dobbiamo continuare a indagare, a collaborare tra genetisti clinici e oncologi, e a creare registri per seguire queste pazienti nel tempo. L’obiettivo finale è poter offrire loro una consulenza più accurata e strategie di sorveglianza e trattamento personalizzate e basate su evidenze solide.

Insomma, la storia del cancro al seno nella sindrome di Peutz-Jeghers potrebbe essere diversa da come l’abbiamo raccontata finora. Questi dati suggeriscono uno scenario potenzialmente più rassicurante, ma la ricerca deve andare avanti per confermarlo e tradurlo in linee guida cliniche aggiornate e unificate a livello internazionale. Staremo a vedere!

Fonte: Springer