Cancro al Colon e Orologio Biologico: Quando il Ritmo si Rompe, la Scienza Interviene!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una cosa che mi ha davvero affascinato e che, credetemi, potrebbe aprire scenari impensabili nella lotta contro uno dei tumori più diffusi: il cancro colon-rettale (CRC). Sapete, il nostro corpo è una macchina meravigliosa e complessa, regolata da un sacco di meccanismi interni. Uno di questi è il nostro orologio biologico, o ritmo circadiano, che scandisce il ciclo di sonno-veglia e influenza un’infinità di processi, dal metabolismo all’umore. Ma cosa succede se questo orologio si “sballa”? E se questo “sballamento” avesse a che fare con il cancro? Beh, è proprio quello che un recente studio ha cercato di capire, e i risultati sono a dir poco sorprendenti!

Un’indagine a livello cellulare: cosa ci dice il trascrittoma

Per farla breve, i ricercatori hanno usato tecniche super avanzate, come il sequenziamento del trascrittoma sia su campioni di tessuto “in blocco” (bulk) sia su singole cellule. Immaginate di poter ascoltare le conversazioni di ogni singola cellula e capire cosa sta succedendo al suo interno! L’obiettivo era proprio quello: vedere se e come i geni legati al ritmo circadiano si comportassero diversamente nelle cellule tumorali del colon rispetto a quelle sane. E indovinate un po’? Le differenze ci sono, eccome!

Abbiamo scoperto che molti geni fondamentali per il nostro orologio biologico, come ARNTL (BMAL1), CRY2, PER1 e PER3, tendono a essere “spenti” o meno attivi nelle cellule tumorali, mentre altri, come CLOCK e CRY1, sembrano essere più “accesi”. È come se il tumore cercasse di manomettere il nostro orologio interno a suo vantaggio. Per quantificare questo “scompiglio”, abbiamo calcolato un punteggio chiamato CRD score (Circadian Rhythm Disruption score), e abbiamo visto che è significativamente più alto nei tessuti tumorali. Questo ci dice che, sì, durante lo sviluppo del cancro al colon, il ritmo circadiano va decisamente in tilt.

Analizzando i dati a singola cellula, abbiamo poi notato che questo scombussolamento è particolarmente evidente nelle cellule epiteliali tumorali – quelle che rivestono l’intestino e da cui spesso origina il cancro. Sembra proprio che queste cellule perdano la loro “bussola temporale”.

Due “squadre” di pazienti: i cluster del ritmo circadiano

Ma la cosa forse più interessante è che, basandoci sull’attività di 48 geni legati al ritmo circadiano, siamo riusciti a dividere i pazienti con CRC in due gruppi distinti, che abbiamo chiamato CR cluster 1 e CR cluster 2. E qui la faccenda si fa seria, perché questi due gruppi hanno destini molto diversi.

I pazienti nel CR cluster 2, purtroppo, hanno una prognosi peggiore. Il loro tumore sembra essere più aggressivo, con punteggi più alti per processi come la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) – un meccanismo che le cellule tumorali usano per diventare mobili e invadere altri tessuti – e l’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni per nutrire il tumore. Non solo: il microambiente tumorale, cioè tutto ciò che circonda le cellule cancerose, è diverso tra i due cluster. Nel CR cluster 2, ad esempio, troviamo più fibroblasti associati al cancro (CAF) e un maggior “esaurimento” delle cellule T, i nostri soldati del sistema immunitario.

Curiosamente, però, il CR cluster 2 mostra anche caratteristiche che potrebbero renderlo più sensibile a un tipo di immunoterapia chiamata “blocco dei checkpoint immunitari” (ICB). Infatti, in questo gruppo c’è una proporzione più alta di pazienti con instabilità dei microsatelliti alta (MSI-H), un biomarcatore che spesso predice una buona risposta all’ICB. Anche il “T cell inflamed score” (TIS), un altro indicatore di potenziale risposta all’immunoterapia, è più elevato nel cluster 2. È come se questi tumori, pur essendo più aggressivi, esponessero maggiormente il fianco agli attacchi del sistema immunitario, se opportunamente stimolato.
Inoltre, abbiamo notato che nel CR cluster 2 c’è una maggiore presenza del sottotipo molecolare consensuale 4 (CMS4), noto per essere particolarmente aggressivo e associato a una prognosi infausta. Questo potrebbe spiegare, in parte, perché i pazienti di questo cluster se la passano peggio.

Un nuovo punteggio per predire il futuro: il CRS

Non contenti, abbiamo spinto oltre la nostra analisi. Utilizzando l’apprendimento automatico (sì, l’intelligenza artificiale!), abbiamo sviluppato un sistema di punteggio basato sui geni del ritmo circadiano, che abbiamo chiamato CRS (CR scoring system). L’idea era creare uno strumento per predire la sopravvivenza globale dei pazienti. E i risultati sono stati entusiasmanti!

Il CRS, combinato con il tradizionale stadio del tumore, si è dimostrato significativamente più efficace nel predire la sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni rispetto al solo stadio tumorale. Pensate, l’area sotto la curva ROC (una misura di quanto è bravo un test a distinguere) per la sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni era rispettivamente 0.85, 0.84 e 0.79 con CRS + stadio, contro 0.72, 0.72 e 0.66 con il solo stadio. Un bel passo avanti! Questo punteggio CRS è risultato più alto nei pazienti con metastasi o con invasione dei linfonodi, confermando la sua associazione con forme più avanzate della malattia.

Abbiamo anche identificato cinque geni chiave che compongono questo punteggio CRS: LSAMP, MS4A2, NAV3, RAB3B e SIX4. Questi geni sembrano avere un legame diretto sia con l’alterazione del ritmo circadiano sia con la prognosi dei pazienti. Per esempio, una maggiore espressione di LSAMP, MS4A2 e RAB3B, e una minore espressione di NAV3 e SIX4, sono state associate a una sopravvivenza migliore.

Geni sotto la lente: potenziali bersagli terapeutici?

La cosa intrigante è che questi geni del modello CRS sembrano essere influenzati dai “direttori d’orchestra” del nostro orologio biologico, come il gene CLOCK. Analisi bioinformatiche suggeriscono che CLOCK potrebbe regolare direttamente l’espressione di LSAMP, NAV3 e SIX4. Questo apre la porta a un’ipotesi affascinante: forse, agendo sui meccanismi del ritmo circadiano, potremmo influenzare l’attività di questi geni e, di conseguenza, il decorso del tumore.

Abbiamo anche esplorato come l’espressione di questi geni potrebbe influenzare la sensibilità a farmaci chemioterapici. Ad esempio, un’alta espressione di MS4A2 potrebbe rendere i pazienti più sensibili al farmaco ABT737, mentre un’alta espressione di RAB3B, NAV3, MS4A2 e LSAMP potrebbe associarsi a una minore sensibilità ad Acetalax. Chiaramente, queste sono correlazioni che andranno studiate a fondo, ma ci danno già qualche indizio.

È importante sottolineare che i geni del nostro modello CRS (LSAMP, MS4A2, NAV3, RAB3B, SIX4) sono risultati significativamente correlati negativamente con il CRD score (il punteggio di “sballamento” del ritmo). E, in esperimenti su topi privi del gene Bmal1 (un altro pezzo chiave dell’orologio), l’espressione di Ms4a2 e Rab3b era più alta. Questo rafforza l’idea che questi geni siano davvero sotto il controllo del ritmo circadiano.

Cosa ci portiamo a casa?

Questo studio, amici miei, ci dice chiaramente due cose fondamentali:

• Il ritmo circadiano è profondamente alterato nel cancro colon-rettale, e questa alterazione ha un impatto sulla prognosi.
• Possiamo usare la “firma” di questi geni del ritmo circadiano per classificare meglio i pazienti e, grazie al punteggio CRS, per predire con maggiore accuratezza la loro sopravvivenza.

Identificare questi due cluster (CR cluster 1 e 2) e i geni come LSAMP, MS4A2, NAV3, RAB3B e SIX4 non è solo un esercizio accademico. Significa avere nuovi potenziali bersagli per terapie personalizzate e, forse, nuovi strumenti per decidere quale trattamento sia più indicato per un determinato paziente.

Certo, la strada è ancora lunga. Serviranno ulteriori conferme, studi in laboratorio e trial clinici per tradurre queste scoperte in benefici concreti per i pazienti. Ma è un passo avanti significativo. Capire come il cancro “gioca” con il nostro orologio biologico ci offre una nuova prospettiva, un nuovo fronte su cui combattere. E chissà, magari un giorno potremo “resettare” l’orologio delle cellule tumorali per fermare la loro corsa. Io ci spero!

Una domanda sorge spontanea: è il cancro a causare il tilt dell’orologio o è l’orologio sballato a favorire il cancro? Bella domanda! Molti studi suggeriscono che la rottura del ritmo circadiano (CRD) possa aumentare il rischio di CRC. Ad esempio, una CRD può alterare il microbioma intestinale e la barriera intestinale, promuovendo lo sviluppo del tumore. Oppure può iperattivare alcune vie metaboliche che accelerano la progressione del cancro. Quindi, anche se il cancro stesso può influenzare lo stato fisiologico del paziente (e quindi indirettamente il suo ritmo), le prove attuali pendono più verso la CRD come fattore scatenante o favorente il CRC.

In conclusione, questo studio non solo ci dà nuovi spunti per valutare lo stato del ritmo circadiano nei pazienti con CRC, ma sviluppa anche un modello prognostico basato sui geni correlati al CR, offrendo un nuovo strumento per la valutazione personalizzata del rischio. E quei cinque geni? Beh, teniamoli d’occhio, perché potrebbero diventare protagonisti nelle future strategie contro il cancro al colon.

Fonte: Springer