Cancro del Colon-Retto: Abbiamo Smascherato un Nuovo Nemico (e il suo Tallone d’Achille, THBS2)!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che potrebbe davvero cambiare le carte in tavola nella lotta contro uno dei tumori più diffusi: il cancro del colon-retto (CRC). Sapete, il CRC è un osso duro, il terzo tumore maligno più comune al mondo, con tassi di morbilità e mortalità che, ahimè, restano alti. Una delle sfide più grandi è la sua incredibile eterogeneità: ogni paziente è una storia a sé, e questo si riflette pesantemente sull’efficacia delle terapie, specialmente quelle più innovative come l’immunoterapia che mira a “sguinzagliare” il nostro sistema immunitario contro il tumore (avrete sentito parlare della strategia PD-1/PD-L1).

Il problema è che non tutti i pazienti rispondono a questi trattamenti, e capire il perché è una priorità assoluta. Per mettere un po’ d’ordine in questa complessità, tempo fa è stato proposto un sistema di classificazione molecolare consensuale (CMS), che divide i CRC in quattro sottotipi principali. Tra questi, il CMS4, caratterizzato da “mesenchimalizzazione” (un termine un po’ ostico per dire che il tumore si arricchisce di tessuto connettivo), è noto per la sua aggressività: proliferazione di fibroblasti, attivazione del segnale TGFβ, angiogenesi e invasione della matrice. Questi pazienti tendono a sviluppare metastasi al fegato, hanno una prognosi infausta e, purtroppo, rispondono male all’immunoterapia perché le cellule immunitarie “buone” faticano a infiltrarsi nel tumore.

La “Terra di Nessuno” del Tumore: Il Margine Tumorale

Immaginate il tumore come una fortezza. Spesso, i confini di questa fortezza, la cosiddetta “regione interstiziale”, sono un vero e proprio campo minato, dove vengono reclutate cellule immunosoppressive e si attivano i fibroblasti associati al cancro (CAF). Le tecniche di sequenziamento tradizionali, pur potentissime, perdono un po’ le informazioni spaziali, come se guardassimo la fortezza dall’alto senza capire bene cosa succede sulle mura. Ma grazie alle nuove tecnologie di trascrittomica spaziale, stiamo iniziando a “zoomare” su questi confini.

Ed è proprio qui che entra in gioco la nostra ricerca. Ci siamo chiesti: cosa succede esattamente in questa zona di frontiera? Come si forma questa barriera immunosoppressiva? Studiando a fondo questa area, abbiamo fatto una scoperta intrigante.

Ecco la Sottoclasse “Collagene-Macrofagi” (CM)

Analizzando grandi set di dati trascrittomici e di singola cellula da tumori del colon, abbiamo identificato una nuova sottocategoria di pazienti, che abbiamo chiamato classe CM (“Collagene-Macrofagi”). Questi pazienti sono caratterizzati da un arricchimento di particolari cellule: i già citati CAF (in particolare quelli che esprimono FAP) e i macrofagi SPP1+. Pensate a loro come a una sorta di “squadra speciale” che lavora per il tumore. Questi pazienti CM sono principalmente, ma non esclusivamente, quelli del gruppo CMS4. La cosa interessante è che questa classificazione CM sembra essere un’estensione, un approfondimento, della classificazione CMS4, permettendoci di essere più precisi.

Abbiamo notato che nei pazienti CM c’è un reclutamento massiccio di questi CAF e macrofagi SPP1+, mentre le cellule immunitarie “killer”, quelle che dovrebbero attaccare il tumore, sono ridotte. Questo potrebbe spiegare la loro scarsa risposta all’immunoterapia. È come se il tumore costruisse uno scudo fatto di collagene e macrofagi “amici” per proteggersi.

Analizzando ulteriormente, abbiamo visto che i pazienti CM hanno una prognosi peggiore. E quando abbiamo guardato ai “segni distintivi” (hallmarks) del cancro, abbiamo trovato che nei pazienti CM erano super-attivati processi come la trasformazione epitelio-mesenchimale (che rende le cellule tumorali più mobili), l’angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni per nutrire il tumore), e le vie di segnale di IL6-STAT3 e TGF-β. Al contrario, nei pazienti non-CM erano più attivi processi come il metabolismo degli acidi grassi e la riparazione del DNA. Questo ci dice che i tumori CM hanno un “paesaggio” biologico ben distinto, dominato da una disregolazione del collagene e da immunosoppressione.

THBS2: Un Attore Chiave e un Potenziale Bersaglio

Ma non ci siamo fermati qui. Volevamo trovare un “interruttore”, una molecola chiave in questo processo. E l’abbiamo trovata! Si chiama THBS2 (Trombospondina-2). Abbiamo scoperto che la proteina TSP2 (codificata dal gene THBS2) è significativamente più alta nei tumori CM rispetto ai non-CM, ed è secreta proprio dai CAF.

Cosa fa questa TSP2? Sembra essere un vero e proprio “direttore d’orchestra” del microambiente tumorale. I nostri esperimenti, sia in vitro (su cellule in laboratorio) che in vivo (su modelli animali), hanno dimostrato che la TSP2 promuove lo sviluppo e la metastasi del tumore, oltre a favorire il reclutamento dei macrofagi SPP1+. Pensate alla TSP2 come a un segnale che i CAF inviano per chiamare a raccolta i macrofagi SPP1+, che a loro volta aiutano il tumore a eludere il sistema immunitario.

Abbiamo costruito un “punteggio” basato sull’espressione di geni differenziali tra CM e non-CM, chiamato CSDGS. Questo punteggio ci aiuta a distinguere i pazienti CM e, cosa importantissima, abbiamo visto che è correlato negativamente con il TIDE score, un indicatore della risposta all’immunoterapia. In pratica, un CSDGS “peggiore” (tipico dei CM) si associa a un TIDE score più alto, che predice una scarsa risposta all’immunoterapia. Questo conferma il legame tra la classificazione CM e un ambiente immunitario “freddo”, cioè poco reattivo.

THBS2 e la Risposta all’Immunoterapia: Una Nuova Speranza

La domanda successiva era ovvia: se THBS2 è così importante, possiamo usarla a nostro vantaggio? Abbiamo analizzato dati di pazienti trattati con immunoterapia e abbiamo visto che l’espressione di THBS2 era significativamente più alta nei pazienti che non rispondevano al trattamento rispetto a quelli che rispondevano. E tendeva a diminuire dopo il trattamento nei responder.

Ma la vera chicca è arrivata dagli esperimenti in vivo: bloccando la TSP2 (ad esempio, “spegnendo” il gene THBS2 con un adenovirus specifico) nei topi con tumore del colon-retto, abbiamo osservato una crescita tumorale significativamente più lenta. E quando abbiamo combinato il blocco di THBS2 con la terapia anti-PD-1 (un tipo di immunoterapia), l’effetto è stato ancora più potente! Sembra che colpire THBS2 possa “rompere” quella barriera CAF-macrofagi attorno al tumore, permettendo alle cellule T CD8+ (i nostri “soldati” immunitari) di infiltrarsi e fare il loro lavoro.

THBS2 e le Metastasi: Un Doppio Ruolo Nefasto

Non è finita qui. La TSP2 sembra avere un ruolo anche nel favorire le metastasi, il processo che porta il tumore a diffondersi in altri organi. Abbiamo visto che THBS2 è significativamente correlata con processi biologici coinvolti nelle metastasi, come la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), l’angiogenesi e l’ipossia. Inoltre, i pazienti con invasione linfatica o metastasi epatiche avevano livelli più alti di THBS2.

Come fa? Sembra che la TSP2 stimoli le cellule tumorali a produrre delle “forbici molecolari” chiamate metalloproteinasi di matrice (MMP), come MMP1 e MMP7. Queste MMP degradano la matrice extracellulare, una sorta di “colla” che tiene insieme i tessuti, facilitando così la fuga e l’invasione delle cellule tumorali. Quindi, la TSP2, secreta dai CAF, non solo costruisce una barriera immunosoppressiva ma arma anche le cellule tumorali per la metastasi. Un vero e proprio interruttore a doppio effetto!

Cosa Significa Tutto Questo per il Futuro?

Beh, per prima cosa, la classificazione CM ci offre una nuova lente per guardare al cancro del colon-retto, superando alcune limitazioni della classificazione CMS, specialmente per i pazienti CMS4. Ci aiuta a identificare un gruppo di pazienti con una prognosi particolarmente sfavorevole e che probabilmente non beneficeranno delle immunoterapie standard.

In secondo luogo, THBS2 emerge come un biomarker promettente per identificare questi pazienti CM e, soprattutto, come un potenziale bersaglio terapeutico. L’idea di combinare un inibitore di THBS2 con l’immunoterapia anti-PD-1 è davvero eccitante e potrebbe aprire la strada a trattamenti più efficaci e personalizzati.

Certo, la strada è ancora lunga. Dobbiamo approfondire i meccanismi molecolari con cui THBS2 regola l’espressione delle MMP e la sua applicabilità clinica. Sarà importante validare se il dosaggio di TSP2 nel plasma dei pazienti possa correlare con le caratteristiche cliniche e molecolari dei casi CM. Ma l’identificazione della sottoclasse CM e del ruolo di THBS2, insieme ai primi tentativi di terapia combinata, ci fornisce una nuova, entusiasmante prospettiva per un trattamento più completo e preciso del cancro del colon-retto.

Il nostro studio, partendo dall’analisi del microambiente tumorale e dei geni associati a una prognosi infausta, ha permesso di “zoomare” su attori specifici come i fibroblasti FAP+ e i macrofagi SPP1+, e sul loro “accoppiamento” al margine del tumore in pazienti selezionati. Questo approccio, che parte da fenomeni biologici noti per poi affinare la classificazione e scoprire nuovi bersagli, è, secondo me, un modo innovativo e potente per tradurre le informazioni genetiche dei pazienti in conclusioni biologicamente preziose e clinicamente rilevanti. Speriamo che questo apra nuove porte per la medicina di precisione in oncologia!

Fonte: Springer