Microbiota in Gravidanza: i Batteri Buoni che Aiutano a Prevenire il Parto Prematuro

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che, ne sono sicura, affascinerà molte future mamme e non solo: il ruolo incredibile dei nostri batteri intestinali nel mantenere una gravidanza sana e prevenire il tanto temuto parto prematuro. Sì, avete capito bene, quei minuscoli coinquilini che albergano nel nostro intestino potrebbero essere dei veri e propri supereroi!

Il Dramma Silenzioso del Parto Prematuro

Partiamo da un dato di fatto: il parto prematuro, ovvero quello che avviene prima della 37esima settimana di gestazione, è una delle principali cause di problemi di salute e, purtroppo, anche di mortalità neonatale a livello globale. Immaginate lo stress e la preoccupazione per i genitori! I bimbi nati pretermine, poi, hanno un rischio maggiore di sviluppare malattie respiratorie, difficoltà cognitive e di apprendimento che possono persistere per tutta la vita. Nonostante i progressi della medicina perinatale, le percentuali di parti prematuri non accennano a diminuire e le cause precise sono ancora avvolte in un velo di mistero. Si parla di un mix di fattori: infiammazione “sterile”, genetica materna, fattori ambientali come la dieta e, appunto, le risposte immunitarie.

L’Intestino al Centro della Scena: E se Fosse Colpa della Disbiosi?

Negli ultimi anni, l’attenzione si è spostata sempre di più sul microbiota intestinale, quella complessa comunità di microrganismi che vive nel nostro apparato digerente. Abbiamo ormai capito che uno squilibrio in questa comunità, la cosiddetta disbiosi, è collegato a un sacco di condizioni, come obesità, diabete e malattie infiammatorie intestinali. E se vi dicessi che la disbiosi materna potrebbe aumentare il rischio di esiti negativi della gravidanza, incluso il parto prematuro spontaneo (sPTB)? Le ricerche in questo campo sono ancora agli inizi e si basano principalmente su correlazioni, ma l’idea è affascinante.

Pochi studi, finora, hanno stabilito relazioni causali precise tra disbiosi e sPTB, soprattutto per quanto riguarda i meccanismi coinvolti. Ed è qui che entrano in gioco gli acidi grassi a catena corta (SCFA), metaboliti fondamentali prodotti dai nostri batteri intestinali attraverso la fermentazione delle fibre alimentari. Questi SCFA, in particolare il butirrato, hanno dimostrato effetti anti-infiammatori e immunomodulatori pazzeschi. Giocano un ruolo essenziale nella salute intestinale e nel modulare le risposte immunitarie, promuovendo la tolleranza immunitaria attraverso l’espansione delle cellule T regolatorie (Tregs), una sorta di “guardiani della pace” del nostro sistema immunitario.

Dato che il sPTB è spesso legato all’infiammazione e a disturbi nella tolleranza immunitaria, l’ipotesi che abbiamo voluto testare è che gli SCFA, e il butirrato in particolare, possano agire come mediatori cruciali nell’interazione tra disbiosi materna e l’inizio del travaglio pretermine. Insomma, ci siamo chiesti: e se una carenza di questi batteri buoni e del loro butirrato mandasse in tilt il sistema immunitario della mamma, rendendola più suscettibile al parto prematuro?

Topolini in Soccorso: Creare un Modello di Parto Prematuro da Disbiosi

Per capirci qualcosa di più, abbiamo messo a punto un modello animale, usando dei topolini. L’obiettivo era duplice: primo, capire come i cambiamenti nel microbiota intestinale materno contribuissero alla disregolazione immunitaria e alla patogenesi del PTB; secondo, valutare il potenziale ruolo del butirrato nel mitigare questo rischio.

Abbiamo preso delle topoline gravide e le abbiamo divise in gruppi. Ad alcune abbiamo somministrato un antibiotico, la vancomicina, per indurre uno stato di disbiosi intestinale (cioè alterare pesantemente la loro flora batterica). La vancomicina è nota per colpire soprattutto i batteri Gram-positivi, modificando profondamente la diversità microbica. Ad altre, invece, un altro antibiotico, la polimixina B, che ha uno spettro d’azione più ristretto e meno impattante sul microbiota generale. E poi, ovviamente, un gruppo di controllo. Dopo due settimane di trattamento antibiotico, abbiamo fatto accoppiare le topoline e abbiamo continuato il trattamento fino al parto.

A un certo punto della gravidanza (al giorno embrionale E16), abbiamo somministrato alle topoline una dose subclinica di un anticorpo (anti-CD3ε) per indurre una leggera attivazione immunitaria, una sorta di “stress test” per il loro sistema. E i risultati sono stati illuminanti!

Solo la combinazione di disbiosi indotta da vancomicina e l’attivazione immunitaria con anti-CD3ε ha aumentato significativamente i tassi di parto prematuro: ben il 43,3% delle topoline in questo gruppo ha partorito prima del termine (E18.5), contro lo 0% nei gruppi di controllo e trattati con polimixina B. Non solo, ma le topoline del gruppo “vancomicina + anti-CD3ε” hanno avuto gestazioni più brevi e una drastica riduzione della sopravvivenza dei cuccioli, scesa al 50%. Questo ha confermato l’efficacia del nostro modello, che abbiamo chiamato “modello murino di PTB indotto da disbiosi”.

E le Mamme Umane? Uno Sguardo al Microbiota

Ma i topolini sono topolini, e noi siamo umani, giusto? Quindi, parallelamente, abbiamo condotto uno studio osservazionale prospettico su 35 donne in gravidanza, reclutate presso l’Ospedale Universitario di Nagoya. Alla fine, 32 partecipanti hanno completato lo studio: 10 donne che hanno avuto un parto prematuro spontaneo e 22 che hanno partorito a termine. Abbiamo raccolto campioni fecali per analizzare la composizione del loro microbiota intestinale.

Cosa abbiamo scoperto? Le donne che avevano partorito prematuramente mostravano una significativa riduzione di due famiglie batteriche specifiche: le Lachnospiraceae e le Ruminococcaceae. Indovinate un po’? Queste due famiglie sono note per essere grandi produttrici di butirrato! La loro abbondanza combinata era non solo significativamente più bassa nei casi di PTB, ma era anche associata in modo indipendente al rischio di sPTB e correlata positivamente con l’età gestazionale al momento del parto. In pratica, meno batteri “buoni” produttori di butirrato, maggiore il rischio di parto prematuro e più breve la gravidanza. L’analisi ROC ha addirittura mostrato che l’abbondanza combinata di queste due famiglie batteriche poteva fungere da marcatore predittivo per il sPTB, con un’ottima accuratezza!

Abbiamo anche notato, tramite un questionario sullo stile di vita, che le donne del gruppo sPTB consumavano meno frequentemente verdura, frutta, latticini e funghi, suggerendo una potenziale influenza della dieta sulla composizione del microbioma intestinale.

Il Butirrato: Un Eroe Silenzioso per la Tolleranza Immunitaria

Torniamo ai nostri topolini. Nel modello di PTB indotto da disbiosi, abbiamo misurato i livelli di SCFA nelle feci e, come sospettavamo, abbiamo trovato riduzioni significative di acetato, propionato, butirrato e acido valerico. Il butirrato era quello che mostrava il calo più marcato. Questo è cruciale, perché il butirrato, come dicevamo, promuove la tolleranza immunitaria attraverso l’espansione delle cellule Treg. E infatti, analizzando le popolazioni di cellule immunitarie, abbiamo visto che nel modello di PTB indotto da disbiosi i livelli di Treg erano ridotti, indicando una compromissione della tolleranza immunitaria.

Non solo: dopo il trattamento con anti-CD3ε, abbiamo osservato un’aumentata espressione di marcatori infiammatori come Cox2 e TNF-α nei tessuti uterini, suggerendo un’aumentata infiammazione locale. E a livello sistemico? Anche lì, il modello di PTB indotto da disbiosi mostrava livelli elevati di diverse citochine infiammatorie nel siero materno, come IL-6, GM-CSF, IFN-γ, CCL3 e TNF-α. Un quadro infiammatorio bello e buono, insomma.

La Prova del Nove: La Supplementazione con Butirrato

A questo punto, la domanda sorgeva spontanea: se la carenza di butirrato è un problema, possiamo risolverlo supplementandolo? Per testarlo, abbiamo utilizzato il nostro modello murino di PTB indotto da disbiosi e abbiamo confrontato due diete diverse: una standard e una arricchita con butirrato (specificamente, amido di mais ad alto contenuto di amilosio arricchito con butirrato, o B-HAMS, formulato per rilasciare il butirrato nel colon).

I risultati sono stati sorprendenti e incredibilmente incoraggianti! La dieta arricchita con butirrato ha:

• Ridotto significativamente i tassi di PTB.
• Prolungato la gestazione.
• Aumentato il numero di cuccioli nati vivi.
• E, cosa fondamentale, ha ripristinato le popolazioni di cellule Treg, indicando un recupero della tolleranza immunitaria!

Questi risultati suggeriscono che un aumento dei livelli di butirrato nel colon può facilitare la tolleranza immunitaria, mitigando efficacemente le risposte infiammatorie indotte dalla disbiosi. A supporto di ciò, anche l’impianto diretto di cellule Treg nel modello di PTB indotto da disbiosi ha prodotto miglioramenti simili.

Cosa Significa Tutto Questo per le Future Mamme?

Le implicazioni di questi risultati sono notevoli. Sappiamo che le abitudini alimentari influenzano il microbiota intestinale. Nel nostro studio sulle donne, abbiamo visto che i casi di sPTB mostravano un minor consumo di verdura, frutta e latticini, tutti alimenti noti per promuovere batteri intestinali benefici, incluse le Lachnospiraceae e le Ruminococcaceae. Questo sottolinea il valore potenziale degli interventi dietetici per favorire una composizione del microbiota che supporti il mantenimento della gravidanza. Modifiche dietetiche prima del concepimento o all’inizio della gravidanza potrebbero aiutare a sostenere un microbioma equilibrato, riducendo potenzialmente il rischio di sPTB.

Certo, il nostro studio ha delle limitazioni. Ad esempio, l’analisi del 16S rRNA non ci dà una risoluzione a livello di specie batterica, e misurare direttamente gli SCFA nei campioni fecali umani è tecnicamente complesso. Inoltre, il nostro modello murino non replica perfettamente i cambiamenti dinamici del microbiota umano durante la gravidanza, e la nostra coorte umana era composta esclusivamente da donne giapponesi, il che potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati.

Tuttavia, credo che questo studio faccia un passo avanti importante nel comprendere l’impatto della disbiosi sulla tolleranza immunitaria e sull’infiammazione durante la gravidanza, identificando il butirrato come un modulatore cruciale di questi processi. Dimostra, per la prima volta a mia conoscenza, che la supplementazione mirata di butirrato in condizioni di disbiosi può mitigare il PTB indotto dall’infiammazione ripristinando la popolazione di Treg e l’equilibrio immunitario durante la gravidanza.

La ricerca futura dovrebbe esplorare ulteriormente il potenziale terapeutico degli SCFA o delle strategie dietetiche per supportare gli esiti della gravidanza attraverso l’equilibrio microbico intestinale. Stabilendo un chiaro legame tra la composizione del microbiota e il rischio di sPTB, i nostri risultati indicano l’importanza della salute intestinale nella medicina materno-fetale e aprono la strada a strategie preventive innovative mirate al microbioma intestinale. Insomma, prendersi cura del nostro “secondo cervello” potrebbe essere una delle chiavi per gravidanze più serene e bambini più sani!

Fonte: Springer