Grasso Bruno vs. Bianco: BMP4 e BMP9 Svelano Segreti Inaspettati sulla Loro Danza Molecolare!

Amici scienziati e curiosi di biologia, oggi vi porto in un viaggio affascinante nel microscopico mondo delle nostre cellule adipose, o adipociti, per svelare alcuni meccanismi che potrebbero, un giorno, rivoluzionare il modo in cui affrontiamo problemi come l’obesità e le malattie cardiometaboliche. Parleremo di due proteine messaggere, la BMP4 e la BMP9, e di come “parlano” in modo diverso con i nostri adipociti bianchi e bruni. Pronti a scoprire cosa bolle in pentola (o meglio, nelle piastre di coltura)?

Adipociti Bianchi e Bruni: Non Tutto il Grasso Vien per Nuocere

Prima di addentrarci nei dettagli, facciamo un piccolo ripasso. Nel nostro corpo abbiamo principalmente due tipi di tessuto adiposo: quello bianco (WAT) e quello bruno (BAT).

• Il tessuto adiposo bianco è quello che immaginiamo quando pensiamo al grasso: il suo ruolo principale è immagazzinare energia sotto forma di lipidi. È il più abbondante, ma quando la sua capacità di stoccaggio si satura, i lipidi iniziano ad accumularsi dove non dovrebbero (muscoli, cuore, fegato), causando quella che chiamiamo lipotossicità e aprendo la strada a problemi come insulino-resistenza e aterosclerosi.
• Il tessuto adiposo bruno, invece, è il nostro “grasso buono”. Contiene adipociti bruni che, anziché accumulare solo lipidi, li bruciano per produrre calore, un processo chiamato termogenesi mediato dalla proteina UCP1. Avere più BAT attivo è una gran cosa, perché aiuta a consumare energia e a contrastare l’obesità.

La cosa fantastica è che il tessuto adiposo è super plastico: può espandersi, ridursi e persino gli adipociti bianchi possono, in certe condizioni come il freddo, trasformarsi in adipociti “beige” o “brite”, simili a quelli bruni. E qui entrano in gioco le nostre protagoniste.

BMP4 e BMP9: Registi della Plasticità Adiposa

Le Proteine Morfogenetiche Ossee (BMP) sono fattori di crescita che, nonostante il nome, non si occupano solo di ossa e cartilagine, ma regolano un sacco di processi in vari tessuti, inclusa la formazione e la plasticità del tessuto adiposo.

Nello specifico, la BMP4 è espressa negli adipociti bianchi e sembra coinvolta nel rimodellamento del WAT. Livelli più alti di BMP4 sono stati correlati all’obesità e a una maggiore dimensione degli adipociti. D’altra parte, la BMP9, prodotta principalmente dal fegato e circolante nel sangue, pare influenzare il metabolismo lipidico degli adipociti. Bassi livelli di BMP9 sono stati osservati in pazienti con ipertensione, diabete di tipo 2 e sindrome metabolica. Negli studi preclinici, la BMP9 ha mostrato di ridurre la dimensione degli adipociti bianchi e migliorare i parametri metabolici.

Quello che non era chiarissimo, però, era come queste due proteine agissero direttamente sugli adipociti maturi, sia bianchi che bruni, e se avessero bersagli genetici simili o distinti. Ed è qui che entra in gioco lo studio che vi racconto!

L’Indagine: Cosa Abbiamo Scoperto Mettendo BMP4 e BMP9 alla Prova

Per capirci qualcosa di più, abbiamo preso cellule pre-adipocitarie murine, sia bianche (le famose 3T3-L1) che brune (le P-BAT), e le abbiamo fatte differenziare in adipociti maturi. Una volta pronti, li abbiamo trattati con BMP4 o BMP9 a diverse dosi e per tempi variabili, per poi andare a vedere cosa succedeva al loro interno, soprattutto a livello di espressione genica tramite RNA sequencing.

La prima cosa interessante è che entrambe le BMP, BMP4 e BMP9, hanno mostrato una potenza di segnalazione simile in entrambi i tipi di adipociti. Insomma, il “volume” del loro messaggio era comparabile. Ma è quando siamo andati a vedere quali geni venivano accesi o spenti che le cose si sono fatte intriganti.

È emerso che gli adipociti bianchi erano molto più “chiacchieroni” in risposta a BMP4 e BMP9: il numero di geni la cui espressione veniva modificata era significativamente maggiore rispetto agli adipociti bruni. E non è tutto: in questi adipociti bianchi, entrambe le BMP tendevano a sopprimere importanti vie metaboliche. Sembra quasi che dicessero loro: “Ehi, rallenta un po’ con il metabolismo!”.

Un altro risultato sorprendente riguarda la famiglia di segnali TGF-β, a cui le BMP appartengono. Sia BMP4 che BMP9 inducevano l’espressione di inibitori della segnalazione BMP e GDF in entrambi i tipi di adipociti, una sorta di meccanismo di feedback negativo. Ma, e qui sta il bello, solo negli adipociti bianchi, queste due proteine aumentavano selettivamente l’espressione di diversi recettori della famiglia TGF-β e, udite udite, anche l’espressione della stessa BMP4! È come se, negli adipociti bianchi, BMP4 e BMP9 non solo consegnassero il loro messaggio, ma preparassero anche la cellula a ricevere altri messaggi simili e, nel caso della BMP9, stimolassero la produzione locale di BMP4.

Un Intricato Dialogo Molecolare con Implicazioni Terapeutiche

Mettendo insieme i pezzi, sembra che BMP4 e BMP9 giochino un ruolo cruciale nell’omeostasi degli adipociti, ma con delle specificità notevoli. Negli adipociti bianchi, il loro segnale sembra innescare una sorta di “riprogrammazione”. La soppressione delle vie metaboliche e l’alterazione del panorama dei recettori TGF-β potrebbero essere indizi di una trasformazione verso uno stato cellulare diverso, forse più simile a quello di un progenitore, o comunque meno focalizzato sull’accumulo lipidico sfrenato. Questo supporta l’idea che queste BMP possano regolare la plasticità degli adipociti bianchi.

Pensateci: se BMP9, che circola nel sangue, può agire sugli adipociti bianchi inducendo effetti simili a BMP4 (che è prodotta localmente) e addirittura stimolando la produzione di BMP4 stessa, si apre uno scenario affascinante. Potrebbe essere un meccanismo attraverso cui il fegato (produttore di BMP9) “comunica” con il tessuto adiposo bianco, magari in risposta a segnali sistemici o a eventi come l’angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni) o un danno vascolare nel tessuto adiposo.

L’analisi dell’espressione genica (RNAseq) ha confermato che, sebbene BMP4 e BMP9 utilizzino recettori di tipo I diversi per iniziare la loro segnalazione, finiscono per regolare un set di geni incredibilmente simile all’interno dello stesso tipo di cellula. Questo ci dice che, a parità di contesto cellulare e forza del segnale, il risultato finale (i geni modificati) può essere molto simile, indipendentemente dal recettore di tipo I specifico inizialmente attivato. È il contesto che fa la differenza: lo stesso BMP può regolare geni diversi in adipociti bianchi rispetto a quelli bruni, nonostante queste cellule condividano molte somiglianze.

Dalla Ricerca di Base alle Prospettive Future

Questi risultati non sono solo un bel pezzo di biologia fondamentale, ma hanno anche implicazioni pratiche. Comprendere nel dettaglio come BMP4 e BMP9 modulano la funzione degli adipociti bianchi potrebbe aprire la strada a nuove strategie terapeutiche. Se queste proteine possono “convincere” gli adipociti bianchi a comportarsi diversamente, magari riducendo la loro tendenza ad accumulare grasso o addirittura spingendoli verso un fenotipo più “bruno-simile”, potremmo avere nuove armi contro l’obesità e le sue complicanze.

Certo, la strada è ancora lunga. Bisogna capire meglio i meccanismi fini, ad esempio, perché negli adipociti bruni l’effetto sembra più “smorzato”, con una maggiore induzione di inibitori della segnalazione. Forse, dopo 8 ore di trattamento (il tempo usato per l’RNAseq), molti degli effetti primari si erano già esauriti in queste cellule.

Inoltre, il fatto che BMP9 induca l’espressione di BMP4 negli adipociti bianchi suggerisce che parte degli effetti a lungo termine del trattamento con BMP9 potrebbero essere mediati, in realtà, dalla BMP4 prodotta localmente. Un elegante gioco di squadra, insomma!

Queste scoperte sono importanti anche per chi sviluppa farmaci biologici che mirano alla segnalazione BMP e TGF-β, ad esempio per malattie come l’ipertensione arteriosa polmonare. Se un farmaco viene somministrato per via sottocutanea, è fondamentale sapere come interagirà con gli adipociti locali e se questi potrebbero “consumare” il farmaco o alterarne l’effetto.

In sintesi, abbiamo aggiunto un altro tassello importante alla comprensione di come il nostro corpo gestisce il grasso. BMP4 e BMP9 sono attori chiave, e il loro dialogo con gli adipociti bianchi sembra particolarmente orientato a modularne la plasticità, sopprimendo vie metaboliche e riprogrammando la segnalazione della famiglia TGF-β. Un meccanismo complesso e affascinante, che ci ricorda quanto ancora c’è da scoprire dentro di noi!

Fonte: Springer