Polmonite Grave: Decifriamo Insieme i Segreti Nascosti nei Nostri Polmoni con Scienza d’Avanguardia!

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo della ricerca medica, un campo dove ogni scoperta può davvero fare la differenza nella vita delle persone. Parleremo di una nemica piuttosto comune ma a volte terribilmente insidiosa: la polmonite acquisita in comunità (CAP). Molti di noi, purtroppo, ne hanno sentito parlare o l’hanno sperimentata in forma lieve. Ma cosa succede quando questa infezione respiratoria diventa grave, tanto da richiedere cure intensive? Ecco, è qui che la faccenda si complica, e noi scienziati ci mettiamo al lavoro per capirne di più.

Recentemente, insieme a un team di colleghi, abbiamo condotto uno studio multicentrico prospettico – un parolone per dire che abbiamo seguito nel tempo pazienti di diversi ospedali – proprio per far luce sulla polmonite acquisita in comunità grave (SCAP). Il nostro obiettivo? Trovare dei “segnali”, dei biomarcatori prognostici, e capire meglio quali microbi sono coinvolti, per poter un giorno prevedere l’evoluzione della malattia e personalizzare le cure. E per farlo, abbiamo usato tecnologie davvero all’avanguardia!

La Sfida della Polmonite Grave (SCAP)

Immaginatevi la SCAP come una vera e propria battaglia all’interno dei polmoni. È una delle principali cause di ricovero in terapia intensiva e, purtroppo, ha tassi di mortalità che non possiamo ignorare: parliamo del 27% a 30 giorni e fino al 39% a 6 mesi. Capite bene che identificare rapidamente e con precisione il “nemico” – cioè l’agente patogeno responsabile – è cruciale.
I metodi tradizionali, come le colture, le analisi al microscopio o i test antigenici, spesso non bastano. Pensate che, con questi soli strumenti, in meno del 50% dei casi si riesce a dare un nome e un cognome al colpevole! Questo ritardo o questa incertezza possono portare a terapie non ottimali, peggiorando la prognosi. C’era bisogno di qualcosa di più.

mNGS: Il Detective Super-Tecnologico dei Patogeni

Ed è qui che entra in gioco una tecnologia pazzesca chiamata metagenomic next-generation sequencing (mNGS). Pensatela come un investigatore super potente capace di analizzare tutto il materiale genetico (DNA e RNA) presente in un campione, che sia esso prelevato dai polmoni (tramite lavaggio broncoalveolare, o BALF) o dal sangue. L’mNGS non si limita a cercare un sospettato specifico, ma esamina l’intera “scena del crimine”, identificando batteri, funghi, virus, parassiti… un vero e proprio identikit completo!
Studi precedenti avevano già suggerito che l’mNGS, specialmente su campioni BALF, fosse molto promettente. Noi volevamo confrontare direttamente l’efficacia dell’mNGS su BALF, dell’mNGS su sangue e dei test convenzionali (CMTs) nei pazienti con SCAP, e vedere se ci fossero differenze anche tra chi sopravviveva e chi, purtroppo, non ce la faceva.

Nel nostro studio, che ha coinvolto 89 pazienti (14 con CAP lieve e 75 con SCAP) a Shanghai tra il 2022 e il 2023, abbiamo visto cose molto interessanti. Tra i 75 pazienti con SCAP, 32 sono deceduti entro 30 giorni. Abbiamo notato che l’età avanzata, una storia di allergie e la presenza di altre malattie, come quelle cerebrovascolari, erano associate a esiti peggiori.

Analizzando i campioni con l’mNGS, abbiamo confermato che il BALF è una miniera d’oro per scovare i patogeni. La diversità microbica era maggiore e abbiamo trovato una prevalenza più alta di “cattivi” come Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae e Candida albicans nei pazienti con SCAP rispetto a quelli con CAP lieve. In generale, l’mNGS del BALF ha superato di gran lunga l’mNGS del sangue e i test tradizionali nell’identificare batteri e funghi. Per i virus a DNA, invece, l’mNGS del sangue sembrava avere una marcia in più, specialmente nei casi più gravi. È un po’ come dire che per certi indizi serve guardare direttamente sulla scena del crimine (i polmoni), per altri una traccia nel sangue può essere più rivelatrice.

I Patogeni “Spia” di un Esito Infelice

Ma non ci siamo fermati qui. Volevamo capire se ci fossero dei microbi specifici la cui presenza potesse predire un esito peggiore. Ebbene sì! Ad esempio, la presenza di Pneumocystis jirovecii (un fungo che spesso colpisce chi ha un sistema immunitario debole) nei campioni BALF, o del Citomegalovirus Umano (HCMV) nel sangue, era associata a una prognosi infausta. Anche altri microrganismi come Corynebacterium striatum e Candida albicans sembravano più frequenti nei casi gravi.
Ora, potreste pensare: “Ma Corynebacterium o Candida non fanno parte della nostra normale flora batterica?”. Avete ragione! Normalmente sono innocui, ma in pazienti con polmonite grave, il cui sistema immunitario è già sotto stress e i tessuti polmonari danneggiati, possono trasformarsi in patogeni opportunisti e peggiorare la situazione. È la complessità del nostro corpo: l’equilibrio è tutto!

Ascoltare le Nostre Cellule: La Trascrittomica

Oltre a cercare i microbi, abbiamo voluto “ascoltare” cosa succedeva nelle cellule immunitarie dei pazienti. Come? Analizzando il loro trascrittoma, cioè l’insieme di tutte le molecole di RNA messaggero nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Questo ci dice quali geni sono “accesi” o “spenti” e ci dà un’idea della risposta del corpo all’infezione.
Qui abbiamo fatto scoperte entusiasmanti! Abbiamo identificato ben 431 geni che si esprimevano in modo diverso nei pazienti SCAP deceduti rispetto a quelli con CAP lieve. E alcuni di questi geni sembrano essere dei veri e propri biomarcatori prognostici. Nomi come OTOF (Otoferlina), MS4A4A, SIGLEC1 e CXCL10 sono emersi come potenziali indicatori di gravità e di prognosi negativa.
Ad esempio, CXCL10 è una chemochina che richiama le cellule immunitarie dove c’è infiammazione, e la sua elevata espressione è spesso un segnale di tempesta infiammatoria. SIGLEC1, espresso sui monociti, è coinvolto nella regolazione immunitaria ed era già stato associato alla gravità del COVID-19. Capire il ruolo di questi geni potrebbe aprirci la strada a nuove terapie mirate.

Le Vie Metaboliche e Immunitarie Sotto Attacco

Analizzando più a fondo questi dati genetici con tecniche bioinformatiche complesse (come le analisi GO, KEGG e GSEA – non preoccupatevi dei nomi!), abbiamo visto che nei pazienti SCAP deceduti c’erano alterazioni significative in importanti “vie” o “percorsi” biologici.
Da un lato, vie legate alla risposta immunitaria adattativa, alla formazione di cellule del sangue e alla presentazione degli antigeni (il modo in cui il corpo riconosce gli invasori) erano “spente” o ridotte. Questo suggerisce uno stato di immunodepressione secondaria, come se il sistema immunitario, dopo una prima battaglia, fosse esausto.
Dall’altro lato, vie come quelle dell’attivazione del complemento (una parte della risposta immunitaria innata), della coagulazione, del metabolismo dell’azoto e persino quelle legate all’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) erano iperattivate. L’iperattivazione del complemento e della coagulazione può portare a danni multi-organo, un po’ come è successo in casi gravi di COVID-19. Anche il metabolismo energetico, come la fosforilazione ossidativa, risultava potenziato nei pazienti che non ce la facevano, indicando un’enorme richiesta di energia da parte delle cellule e uno stress cellulare elevatissimo.
È come se il corpo, nel tentativo disperato di combattere, andasse in tilt, con alcune difese che si spengono e altre che vanno fuori controllo, creando un circolo vizioso.

Indizi Clinici e di Laboratorio da Non Sottovalutare

Oltre ai dati molecolari, abbiamo anche confermato che alcuni fattori clinici e parametri di laboratorio sono importanti. L’età avanzata, una storia di allergie e malattie cerebrovascolari pregresse erano più comuni nei pazienti SCAP con esito fatale.
Un dato curioso riguarda alcuni indicatori di infiammazione e danno d’organo come i globuli bianchi, i neutrofili, le transaminasi (ALT, AST) e la proteina C-reattiva (CRP). Nei pazienti che passavano da CAP lieve a SCAP (sopravvissuti) e poi a SCAP (deceduti), questi valori prima aumentavano e poi, nei casi più critici, tendevano a diminuire. Questo “calo” in una situazione gravissima potrebbe sembrare controintuitivo, ma potrebbe indicare un esaurimento del sistema immunitario o un danno midollare, una sorta di “quiete prima della tempesta” o, meglio, il silenzio di un sistema che sta cedendo. Altri marcatori come FDP, D-dimero (legati alla coagulazione), PRO-BNP (cuore), CK-MB, Mioglobina (muscolo cardiaco), IgE sieriche (allergie) e β-D-1,3-glucano (funghi) aumentavano invece con la gravità della malattia, confermando il loro ruolo come campanelli d’allarme.

Cosa Portiamo a Casa da Questo Studio?

Beh, un bel po’ di cose! Innanzitutto, abbiamo avuto una conferma forte: per diagnosticare la SCAP, combinare l’mNGS del BALF con i test tradizionali è la strategia migliore. L’mNGS da solo è potente, ma l’esperienza del clinico e i dati classici restano fondamentali.
Poi, abbiamo identificato una “lista di sospetti” tra microbi (come P. jirovecii, C. striatum, C. albicans, HCMV, EBV) e geni (come OTOF, MS4A4A, CXCL10, SIGLEC1) che potrebbero aiutarci a capire chi rischia di più.
Infine, aver delineato le vie immunitarie e metaboliche che vanno in tilt ci offre una base molecolare per pensare a nuove strategie terapeutiche. L’idea è quella di andare verso una medicina sempre più personalizzata, dove non curiamo solo “la polmonite”, ma “la polmonite di quel paziente specifico”, tenendo conto del suo profilo microbico e della sua risposta immunitaria.

Certo, il nostro studio ha dei limiti: il numero di pazienti non è enorme e non abbiamo potuto seguire le variazioni di questi biomarcatori nel tempo. Inoltre, la ricerca è stata condotta durante il periodo di gestione del COVID-19, e questo potrebbe aver influenzato i patogeni circolanti. Serviranno studi più ampi per confermare le nostre scoperte.
Ma ogni passo avanti nella ricerca è prezioso. Aver aggiunto un altro tassello alla comprensione di una malattia così complessa come la SCAP è per noi motivo di grande soddisfazione e uno stimolo a continuare. La strada è ancora lunga, ma siamo convinti che, unendo le forze della clinica e della ricerca di base, potremo offrire un futuro migliore ai pazienti che lottano contro la polmonite grave. E questo, credetemi, è ciò che ci spinge ogni giorno!

Fonte: Springer