Cancro alla Vescica: Ho Scovato 14 Nuovi Indizi nel Sangue (e Potenziali Bersagli Terapeutici!)

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un’avventura scientifica che mi ha tenuto con il fiato sospeso, una vera e propria caccia al tesoro nel nostro corpo alla ricerca di soluzioni contro un nemico subdolo: il cancro alla vescica. Sapete, questa malattia è un bel problema a livello globale, non solo per la salute pubblica ma anche economicamente. Pensate che nel 2022 è stato il nono tumore più comune al mondo, con centinaia di migliaia di nuovi casi e decessi. E purtroppo, i numeri continuano a salire.

Uno dei crucci maggiori è che spesso non dà sintomi specifici all’inizio, rendendo la diagnosi precoce un terno al lotto. E anche quando si interviene, il tasso di recidiva è alto. Le terapie mirate e l’immunoterapia hanno fatto passi da gigante, certo, ma la prognosi per molti pazienti non è ancora quella che vorremmo. C’è un bisogno disperato di trovare nuovi modi per scovarlo prima e nuovi bersagli da colpire con farmaci più efficaci.

Da tempo si cercano marcatori nel sangue o nelle urine, ma finora con risultati un po’ deludenti in termini di affidabilità. Troppi fattori possono confondere le acque. Ma c’è una fonte preziosa a cui ho deciso di attingere: le proteine plasmatiche. Immaginatele come messaggeri o tracce che i tessuti tumorali, con il loro metabolismo accelerato, rilasciano nel sangue. Queste proteine sono fondamentali per un sacco di processi nel nostro corpo (trasporto, crescita, difesa immunitaria) e possono diventare degli ottimi indicatori di malattia, quasi delle “spie” del cancro.

La Caccia agli Indizi: Come Abbiamo Fatto?

Qui entra in gioco la parte affascinante. Invece di fare i soliti studi osservazionali, che possono essere fuorvianti, ho usato un approccio super innovativo chiamato Randomizzazione Mendeliana (MR) basato su dati multi-omici. Sembra complicato, ma l’idea di base è geniale: usare le nostre variazioni genetiche, quelle che ereditiamo e che influenzano i livelli delle proteine nel sangue, come “strumenti” naturali e imparziali. Se una certa variante genetica che aumenta una proteina è anche associata a un maggior rischio di cancro alla vescica, allora è molto probabile che sia proprio quella proteina a giocare un ruolo causale, e non viceversa o a causa di fattori esterni confondenti.

Per farlo, ho messo insieme un’enorme mole di dati:

• Dati genetici associati a ben 5538 proteine plasmatiche, raccolti da nove grandi set di dati provenienti da sei studi diversi. Un lavoro immane di armonizzazione!
• Dati genetici su decine di migliaia di casi di cancro alla vescica e controlli sani, presi da tre fonti autorevoli (ieu-b-4874, ukb-b-8193, FinnGen).

Ho quindi incrociato questi dati con analisi statistiche sofisticate (la MR, appunto) per stimare l’effetto causale di ciascuna delle 5538 proteine sul rischio di sviluppare il cancro alla vescica.

Mettere alla Prova le Scoperte: Non Ci Accontentiamo!

Identificare potenziali colpevoli è solo il primo passo. Per essere sicuri, abbiamo dovuto sottoporre i nostri risultati a una serie di test di validazione rigorosi. Abbiamo confrontato i risultati ottenuti dai tre diversi set di dati sul cancro alla vescica, cercando le proteine che risultassero significative in tutti e tre (un’operazione chiamata “intersezione di Veen”). Poi abbiamo fatto una meta-analisi per combinare le stime e avere un quadro più robusto.

Ma non basta! Abbiamo usato altre tecniche come la MR inversa (per escludere che fosse il cancro a influenzare le proteine), l’analisi di co-localizzazione Bayesiana (per assicurarci che l’associazione genetica tra proteina e cancro fosse dovuta alla stessa variante causale e non a geni vicini “confusi”) e l’analisi SMR (Summary-data-based Mendelian Randomization) con il test HEIDI (per distinguere la causalità dalla semplice correlazione dovuta a linkage genetico). Insomma, abbiamo messo i nostri candidati sotto torchio!

I 14 Sospetti: Ecco Chi Abbiamo Trovato!

Alla fine di questo lungo processo investigativo, sono emerse 14 proteine plasmatiche candidateda tenere d’occhio come potenziali responsabili o comunque coinvolte nel rischio di cancro alla vescica. Eccole qui:

• Proteine associate a un aumento del rischio: ANKRD27, IL17RB, MRPL21, PPT1, PSCA, SLC16A3, SLURP1, TACSTD2, TNFRSF19
• Proteine associate a una diminuzione del rischio: BIN1, FAHD1, SPON2, TMEM87B, YWHAB

Queste associazioni sono rimaste consistenti attraverso diverse analisi e non sembravano influenzate da eterogeneità o effetti pleiotropici strani (cioè, quando una variante genetica influenza più cose contemporaneamente in modo inatteso).

Non Tutti Uguali: I Livelli di Certezza

Per dare un peso diverso alle nostre scoperte in base alla robustezza delle prove, abbiamo classificato queste 14 proteine in tre “livelli di confidenza”:

• Livello 1 (Prove Fortissime): ANKRD27, FAHD1, MRPL21, TACSTD2. Hanno superato brillantemente tutti i test di validazione!
• Livello 2 (Prove Convincenti): BIN1, IL17RB, PPT1, SLC16A3, SPON2, TMEM87B, TNFRSF19, YWHAB. Hanno fallito uno o due test di validazione, spesso per mancanza di dati specifici per quel test, ma rimangono candidati molto solidi.
• Livello 3 (Prove Meno Convincenti): PSCA, SLURP1. Hanno fallito più test, principalmente per mancanza di dati, quindi richiedono ulteriori indagini, ma non li escludiamo del tutto.

La cosa entusiasmante è che ben cinque di queste proteine (ANKRD27, BIN1, MRPL21, SLURP1, TMEM87B) non erano mai state associate prima al cancro alla vescica a livello genetico, di mRNA o proteico. Sono delle vere e proprie new entry!

Dentro le Cellule Tumorali: Cosa Succede Lì?

Ok, abbiamo trovato un legame causale a livello genetico/plasmatico, ma queste proteine sono effettivamente presenti e attive nelle cellule tumorali della vescica? Per rispondere, ho analizzato dati pubblici di sequenziamento dell’RNA a singola cellula (single-cell RNA-seq) da tessuti di cancro alla vescica. Questo ci permette di vedere quali geni (che codificano per le nostre proteine) sono espressi e in quali tipi di cellule specifiche (epiteliali, immunitarie, staminali, ecc.).

I risultati? Tredici delle 14 proteine (tutte tranne SLURP1) erano effettivamente espresse nei tessuti tumorali! E ben 12 di queste mostravano livelli di espressione diversi in almeno un tipo di cellula rispetto ai tessuti normali adiacenti o ad altre cellule. Ad esempio, PSCA era molto espresso in cellule staminali tissutali e altre, TACSTD2 in staminali e fibroblasti, TNFRSF19 nelle cellule epiteliali. Al contrario, BIN1 e SPON2 erano spesso sotto-regolati. Questo conferma che le proteine identificate non sono solo “fantasmi” genetici, ma sono attive proprio lì dove il cancro si sviluppa.

Connessioni Nascoste e Farmaci Esistenti: Il Potenziale Terapeutico

Un’altra domanda chiave: queste proteine lavorano da sole o interagiscono tra loro? Ho costruito una rete di interazioni proteina-proteina (PPI) e ho trovato alcune connessioni interessanti, ad esempio tra YWHAB, BIN1 e ANKRD27, o tra PSCA, TACSTD2 e SLURP1, suggerendo che potrebbero far parte di percorsi biologici comuni legati alla crescita cellulare, all’immunità o al trasporto.

Ma la vera ciliegina sulla torta è arrivata quando ho controllato i database di farmaci. Sorpresa: sette delle nostre 14 proteine (BIN1, IL17RB, PPT1, PSCA, SLC16A3, TACSTD2, TNFRSF19) sono già bersagli di farmaci esistenti o in fase di sviluppo per altre malattie, inclusi altri tipi di cancro!

• Farmaci che colpiscono BIN1 sono usati per il cancro al seno.
• Un farmaco che colpisce PPT1 è usato per il dolore oncologico.
• Un farmaco che colpisce SLC16A3 è usato per tumori pancreatici.
• Sacituzumab, che colpisce TACSTD2, è approvato per il cancro al seno triplo negativo metastatico.
• Altri sono in studio per cancro alla prostata (PSCA) o mieloma multiplo (TNFRSF19).

Questo apre scenari incredibili per il “riposizionamento” di farmaci: potremmo testare se questi medicinali già esistenti funzionano anche contro il cancro alla vescica, accelerando enormemente lo sviluppo di nuove terapie.

Cosa Significa Tutto Questo per il Futuro?

Questa ricerca, secondo me, è un passo avanti importante. Abbiamo identificato 14 potenziali biomarcatori nel sangue legati causalmente al rischio di cancro alla vescica, offrendo nuove prospettive sulla sua origine. Cinque di questi sono completamente nuovi per questa malattia.

Queste proteine potrebbero diventare la base per sviluppare:

• Nuovi test di screening: Immaginate un semplice esame del sangue per identificare persone ad alto rischio o per diagnosticare il tumore più precocemente.
• Nuovi bersagli terapeutici: Le proteine identificate, specialmente quelle di Livello 1 e quelle già target di farmaci, sono candidate promettenti per lo sviluppo di nuove medicine specifiche per il cancro alla vescica.

Certo, ci sono delle limitazioni. Lo studio si è basato principalmente su popolazioni europee, quindi serviranno conferme in altri gruppi etnici. Inoltre, abbiamo guardato l’espressione genica nelle cellule, ma sarebbe ideale confermare a livello proteico. E per alcune proteine mancano ancora dati per la validazione completa.

Ma nonostante questo, sono convinto che abbiamo aperto una porta molto interessante. Abbiamo fornito una lista di candidati solidi, supportati da prove genetiche robuste, che meritano assolutamente ulteriori indagini. La speranza è che queste scoperte si traducano presto in strumenti concreti per combattere meglio il cancro alla vescica. La caccia al tesoro continua!

Fonte: Springer