Long COVID: Biomarcatori nel Sangue Svelano i Segreti della Mancanza di Respiro

Parliamoci chiaro, il Long COVID è un bel rompicapo. Una condizione eterogenea, scatenata dall’infezione da SARS-CoV-2, ma dalle cause ancora incerte e dai sintomi che possono essere incredibilmente vari e persistenti: dalla famosa “nebbia cognitiva” alla stanchezza cronica, dal dolore diffuso alla mancanza di respiro. Proprio quest’ultima, la dispnea, è uno dei sintomi più comuni e debilitanti. Ma cosa succede davvero nel corpo di chi soffre di Long COVID? Esistono dei segnali, dei marcatori biologici, che possono aiutarci a capire meglio e magari a diagnosticare e trattare questa condizione?

Recentemente, uno studio affascinante pubblicato su Nature Immunology ha provato a rispondere a queste domande, andando a caccia di indizi nel sangue di persone guarite dal COVID-19 ma con sintomi persistenti. E quello che hanno scoperto è davvero interessante.

La Caccia ai Segnali Nascosti nel Sangue

Immaginate un team di detective scientifici armati di tecnologie ultrasensibili. È un po’ quello che hanno fatto i ricercatori in questo studio. Hanno analizzato in modo approfondito il sistema immunitario e il proteoma plasmatico (l’insieme delle proteine presenti nella parte liquida del sangue) di due gruppi di persone: individui completamente guariti dopo l’infezione da SARS-CoV-2 (li chiameremo “controlli sani”) e individui con diagnosi di Long COVID. Per essere sicuri dei risultati, hanno coinvolto partecipanti da due coorti geograficamente indipendenti, una in Svezia e una nel Regno Unito.

L’obiettivo era chiaro: confrontare i due gruppi per identificare differenze biologiche specifiche che potessero essere associate ai sintomi del Long COVID. Si sono concentrati su tantissimi aspetti, dalle cellule immunitarie alla risposta delle cellule T (i nostri “soldati specializzati” contro i virus), dagli anticorpi a migliaia di proteine diverse presenti nel plasma.

Guardando il Sistema Immunitario: Sorprese e Sottigliezze

Ci si aspettava forse di trovare un sistema immunitario completamente stravolto nei pazienti con Long COVID. Invece, le differenze quantitative nella composizione delle principali linee cellulari immunitarie o nella risposta delle cellule T specifiche contro il SARS-CoV-2 non erano così marcate o consistenti tra le due coorti.

Tuttavia, qualche differenza significativa è emersa:

• Anticorpi Neutralizzanti: Le persone guarite completamente avevano titoli più alti di anticorpi capaci di neutralizzare efficacemente il virus SARS-CoV-2 rispetto a chi soffriva di Long COVID. È come avere le chiavi giuste (gli anticorpi totali erano simili), ma non riuscire ad aprire bene la porta (minore capacità neutralizzante nel Long COVID).
• Segnali sulle Cellule T CD8+: Analisi più dettagliate hanno rivelato un sottile aumento nell’espressione di alcuni recettori “co-inibitori” (come PD-1 e TIM-3, che possono segnalare una sorta di “stanchezza” cellulare o esposizione prolungata all’antigene) sulle cellule T CD8+ specifiche per parti del virus diverse dalla proteina Spike, proprio nei pazienti con Long COVID. Questo potrebbe suggerire una storia di esposizione antigenica cumulativa leggermente maggiore in chi sviluppa Long COVID.

Interessante notare anche come alcune differenze immunitarie (ad esempio, nei tipi di monociti o nelle risposte T ad altri virus come EBV o CMV) non fossero perfettamente sovrapponibili tra la coorte svedese e quella britannica, sottolineando l’importanza di validare i risultati e la possibile eterogeneità della condizione o delle popolazioni studiate.

Il Proteoma Plasmatica Racconta una Storia: Focus sulla Mancanza di Respiro

Ed è qui che le cose si fanno davvero interessanti. Utilizzando una tecnica avanzatissima (Proximity Extension Assay) per misurare migliaia di proteine nel plasma, i ricercatori hanno cercato firme proteiche associate al Long COVID in generale e ai sintomi specifici.

Mentre la distinzione generale tra controlli sani e pazienti Long COVID basata solo sul proteoma non era nettissima, l’analisi ha rivelato una forte associazione tra specifici profili proteici e la gravità della mancanza di respiro (dispnea), indipendentemente dalla classificazione iniziale del partecipante.

In pratica, le persone con maggiore difficoltà respiratoria mostravano un pattern distinto di proteine nel sangue. Questo pattern era caratterizzato dall’aumento di numerose proteine.

Cosa Significano Questi Biomarcatori? Decifrare la Firma

Analizzando più a fondo quali proteine fossero coinvolte e quali processi biologici rappresentassero, è emerso un quadro coerente. La firma proteica associata alla dispnea nel Long COVID sembra puntare a:

• Reti Infiammatorie Apoptotiche: Segnali legati a processi infiammatori che portano anche alla morte cellulare programmata (apoptosi). Proteine chiave come CCL3, CD40, IKBKG, IL-18 e IRAK1 (molte legate alla via di segnalazione NF-κB, un noto regista dell’infiammazione) erano centrali in queste reti.
• Disfunzione di Vie Metaboliche e Cellulari: Sono emerse alterazioni in percorsi legati alla progressione del ciclo cellulare, al danno polmonare (come atelettasia e tachipnea, indicate da specifiche proteine arricchite) e all’attivazione piastrinica (vie legate a PDGFRB e trombossano A2, suggerendo problemi di coagulazione e tromboinfiammazione).
• Vie Specifiche: Percorsi come quelli legati alla ceramide e al recettore FAS (entrambi coinvolti nell’apoptosi e nell’infiammazione) sono risultati significativamente associati alla dispnea.

Insomma, questi biomarcatori solubili sembrano essere i messaggeri di un processo complesso che avviene a livello polmonare, caratterizzato da infiammazione persistente, danno tissutale, morte cellulare e forse anche problemi microvascolari o di coagulazione, che collettivamente portano alla sensazione di non riuscire a respirare bene.

Unire i Puntini: Verso Diagnosi e Trattamenti?

La cosa notevole è che questa firma proteica legata alla difficoltà respiratoria è stata confermata anche nella seconda coorte (quella svedese), utilizzando una scala diversa per misurare lo sforzo percepito (scala di Borg). Anche lì, punteggi più alti correlavano con percorsi infiammatori e metabolici simili a quelli visti nella coorte britannica con dispnea grave.

Questo studio, quindi, non solo ci dà uno sguardo più profondo sulla biologia del Long COVID, ma identifica anche una serie di biomarcatori plasmatici specificamente legati alla mancanza di respiro. Questi potrebbero, in futuro:

• Aiutare a diagnosticare oggettivamente questo sintomo del Long COVID.
• Fornire bersagli terapeutici per trattamenti mirati a contrastare l’infiammazione, l’apoptosi o i problemi piastrinici identificati.
• Permettere di stratificare i pazienti in base al loro profilo biologico, personalizzando le cure.

È affascinante pensare che, nonostante un sistema immunitario circolante che non mostra stravolgimenti drammatici, il plasma sanguigno possa rivelare segnali così chiari di un processo patologico localizzato, probabilmente a livello polmonare, legato all’infiammazione e al danno tissutale persistente. La ridotta capacità di neutralizzazione degli anticorpi potrebbe giocare un ruolo nel permettere a questi processi di continuare.

Certo, la ricerca deve andare avanti. Bisognerà validare questi biomarcatori su popolazioni più ampie e diverse, capire meglio i meccanismi esatti e studiare direttamente i tessuti coinvolti. Ma questo studio rappresenta un passo avanti importante per svelare i meccanismi di una condizione complessa e per offrire nuove speranze a chi ne soffre.

Non abbiamo ancora la mappa completa del Long COVID, ma abbiamo trovato degli indicatori luminosi che ci guidano nella giusta direzione, soprattutto per comprendere uno dei suoi sintomi più pesanti: la mancanza di respiro.

Fonte: Nature Immunology