Belzutifan e la Malattia di Von Hippel-Lindau: Quando le Prove Non Bastano, Parola di Valutatori!

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi dietro le quinte di un processo affascinante e, diciamocelo, a volte un po’ frustrante: la valutazione di un nuovo farmaco. Nello specifico, parleremo del belzutifan (conosciuto anche come Welireg®) e del suo impiego nel trattamento dei tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau (VHL). Vi racconterò la nostra prospettiva, come membri di un Gruppo di Valutazione Esterno (EAG), durante una Single Technology Appraisal (STA) del NICE, l’istituto nazionale per la salute e l’eccellenza clinica nel Regno Unito. Preparatevi, perché la strada della scienza è lastricata di dati, ma anche di parecchie incertezze!

La Sfida della Malattia di von Hippel-Lindau (VHL): Un Nemico Silenzioso e Multiforme

Prima di tuffarci nel vivo della questione, due parole sulla VHL. Immaginate una condizione genetica rara che fa sì che tumori, benigni e maligni, spuntino come funghi in diverse parti del corpo: reni, pancreas, sistema nervoso centrale… un vero incubo. Ogni paziente vive una storia a sé: c’è chi sviluppa pochi tumori, chi ne ha tantissimi, spesso recidivanti nello stesso organo o che addirittura metastatizzano. È una malattia debilitante, che purtroppo accorcia l’aspettativa di vita – pensate, quasi 19 anni in meno per gli uomini e ben 34 per le donne – e impatta pesantemente sulla qualità della vita.

Fino a poco tempo fa, l’arma principale contro questi tumori erano le procedure localizzate, principalmente la chirurgia. Questo significa che i pazienti possono affrontare interventi multipli nel corso della loro vita, con il rischio di perdere parzialmente o totalmente uno o entrambi i reni, o di subire una pancreasectomia. Conseguenze? Terapie a vita come l’emodialisi o la supplementazione di ormoni ed enzimi pancreatici. E non dimentichiamo i rischi neurologici, come la paralisi, per chi si opera ai tumori del sistema nervoso centrale (emangioblastomi). Insomma, la chirurgia, seppur necessaria, non è sempre una passeggiata e a volte non è nemmeno considerata la scelta migliore o più desiderabile dal paziente.

Belzutifan: Una Nuova Speranza all’Orizzonte?

E qui entra in gioco il nostro protagonista, il belzutifan. Le prove sulla sua efficacia clinica provenivano principalmente da un piccolo studio di fase II, multicentrico, a braccio singolo e in aperto (lo studio MK-6482-004). Hanno partecipato 61 pazienti con VHL che avevano almeno un tumore renale misurabile; di questi, 50 avevano anche emangioblastomi del SNC e 22 tumori neuroendocrini pancreatici (pNET). Un dettaglio fondamentale: erano esclusi i pazienti che necessitavano di un intervento chirurgico immediato. Tenetelo a mente, perché tornerà utile.

L’azienda farmaceutica, per confrontare il belzutifan con lo standard di cura (cioè la chirurgia o la sorveglianza attiva), ha dovuto “inventarsi” un braccio di confronto attingendo dati da altri tre studi, usando una tecnica statistica chiamata MAIC (Matching Adjusted Indirect Comparison). Noi dell’EAG, e anche il comitato di valutazione del NICE (AC), abbiamo subito storto il naso: c’era un bel rischio di bias dovuto al potenziale disallineamento delle popolazioni.

Il Nocciolo della Questione: Quando le Prove Non Bastano

Il problema, amici miei, è che la popolazione descritta nell’autorizzazione all’immissione in commercio del belzutifan, e quindi anche nel mandato del NICE, includeva pazienti adulti con VHL che necessitavano di terapia per tumori renali, emangioblastomi del SNC o pNET, e per i quali le procedure localizzate erano inadatte o indesiderabili. Questo implica che alcuni di questi pazienti potrebbero aver bisogno di un intervento chirurgico immediato, anche se indesiderabile (cioè, i benefici superano i rischi).

Ricordate cosa ho detto dello studio MK-6482-004? Escludeva proprio i pazienti che avevano bisogno di un intervento chirurgico immediato! E non solo: era più restrittivo, perché i pazienti dovevano avere almeno un tumore renale, indipendentemente dalla presenza di altri tipi di tumore. Questo “mismatch” tra la popolazione dello studio e quella target è una potenziale fonte di bias, un errore sistematico che può falsare i risultati. Bias ulteriormente aggravato dal fatto che il MAIC ha aggiustato i dati dello studio di storia naturale della VHL per farli assomigliare di più a quelli dello studio MK-6482-004, invece di fare il contrario, avendo a disposizione i dati individuali dei pazienti dello studio sul belzutifan.

E la ciliegina sulla torta? Nell’analisi costo-efficacia, si è ipotizzato che quasi tutti i pazienti trattati con lo standard di cura (SoC) subissero un intervento chirurgico immediato, oltre al tasso di chirurgia stimato dal MAIC, mentre quelli trattati con belzutifan no. Un po’ troppo comodo, no?

Il Modello Economico: Un Tentativo di Mettere Ordine nel Caos

Per cercare di capire se questo farmaco fosse anche “conveniente” per il sistema sanitario (il famoso rapporto costo-efficacia), l’azienda ha costruito un modello di Markov con cinque stati di salute: pre-chirurgia, chirurgia, libero da eventi, metastatico e morte. Nonostante la complessità della malattia, la struttura del modello era concettualmente semplice, forse troppo.

Noi dell’EAG e l’azienda eravamo d’accordo su un punto: le popolazioni dell’intervento e del comparatore erano disallineate. L’azienda ipotizzava che il 90-100% dei pazienti SoC subisse un intervento chirurgico immediato, mentre i pazienti trattati con belzutifan no, riflettendo il disegno dello studio MK-6482-004. Ci siamo chiesti: quanto è generalizzabile questo modello al di fuori della popolazione con carcinoma a cellule renali associato a VHL dello studio? E le prove per i pazienti “per i quali la chirurgia è inadatta o indesiderabile”? Mancavano.

I tassi di chirurgia osservati nello studio MK-6482-004 potrebbero sottostimare quelli reali per il belzutifan nella popolazione target. Per “catturare” i pazienti più gravi, il modello ha assunto alte percentuali di chirurgia immediata, raddoppiato il rischio di mortalità perioperatoria e aumentato i rischi di complicanze a breve e lungo termine post-chirurgiche… ma solo per i pazienti SoC. Queste assunzioni ci sono sembrate arbitrarie e potenzialmente orientate a favore del belzutifan. Inoltre, il potenziale “danno” per i pazienti trattati con belzutifan per non aver subito un intervento chirurgico immediato e il potenziale “beneficio” per i pazienti SoC per averlo subito non erano stati considerati nel modello. Questo avrebbe richiesto modifiche strutturali importanti.

Sia noi che il comitato del NICE abbiamo sollevato dubbi su assunzioni, input e output del modello. Si è discusso molto sulla validità dei valori di “disutilità” (cioè quanto peggiora la qualità della vita) applicati alle complicanze chirurgiche a lungo termine. Ad esempio, la disutilità applicata alla dialisi era molto più grande di quella vista in letteratura e nelle linee guida del NICE. E c’era anche un doppio conteggio di alcuni impatti sulla qualità della vita (ad esempio, disutilità distinte per ‘ictus’ e ‘complicanze neurologiche’).

Tra Incertezze e Revisioni: La Lunga Strada verso una Decisione

Alla prima riunione del comitato del NICE, il belzutifan non è stato raccomandato. Successivamente, l’azienda ha condotto un sondaggio tra esperti (Expert Elicitation Survey – EES) per affrontare le preoccupazioni sul disallineamento della popolazione, ha fatto una validazione dei risultati del modello e ha rivisto il modello economico per riflettere meglio gli insight clinici. Ritardare l’intervento chirurgico di 4 mesi nel braccio SoC, dove la maggior parte dei pazienti comunque si operava, ha avuto un impatto minimo sui risultati. Noi dell’EAG abbiamo suggerito di applicare questo ritardo anche al braccio belzutifan, poiché i tempi della chirurgia dovrebbero corrispondere a quelli del SoC per i non responder dopo 4 mesi (non tutti i pazienti VHL rispondono al belzutifan). Ma il braccio belzutifan continuava ad avere tassi di chirurgia più bassi, senza tener conto di una popolazione potenzialmente più grave.

Nonostante gli sforzi, la popolazione target per il belzutifan rimaneva poco chiara. L’EES ha identificato due gruppi: pazienti con malattia VHL multisistemica (almeno due organi colpiti, incluso il SNC) e pazienti sull’orlo dell’insufficienza d’organo. Questi gruppi, però, sono più ristretti di quelli dello studio MK-6482-004 e di quelli che necessitano di procedure localizzate. Quindi, per noi, l’EES non aveva chiarito la popolazione modellizzata.

Noi dell’EAG abbiamo preferito non definire un nuovo scenario di base, ma abbiamo condotto ulteriori analisi di scenario ipotetiche per allineare le popolazioni. Ad esempio, assumendo che il 50% delle persone nel braccio belzutifan subisse un intervento chirurgico “di ultima istanza” entro 4 mesi, o rimuovendo la chirurgia di ultima istanza da entrambi i bracci. Entrambe le modifiche hanno prodotto rapporti costo-efficacia incrementali (ICER) ben al di sopra delle soglie comuni del NICE.

La Decisione Finale del NICE: Un Compromesso Necessario?

Dopo la seconda riunione del comitato, il belzutifan è stato raccomandato nell’ambito di un Accordo di Accesso Gestito (Managed Access Agreement – MAA). Questo significa che il farmaco sarà disponibile attraverso il Cancer Drugs Fund, ma con l’obbligo di raccogliere ulteriori dati fino alla fine del 2028, per poi rivalutare tutto nel 2029. La giustificazione? La gravità della VHL e la mancanza di trattamenti autorizzati, lasciando la chirurgia come unica opzione. Il comitato ha concluso che il belzutifan potrebbe ridurre le dimensioni del tumore e ritardare la progressione della malattia, ma l’entità di questo beneficio rimane incerta. Ci sono incertezze irrisolte nel modello economico, con assunzioni che probabilmente favoriscono il belzutifan, rendendo poco chiare le stime di costo-efficacia. Quindi, non poteva essere raccomandato per l’uso di routine.

Cosa Impariamo da Questa Vicenda? Lezioni per il Futuro

Cosa ci portiamo a casa da tutta questa storia? Beh, per noi che facciamo questo lavoro di “guardiani delle prove”, alcune lezioni importanti. In assenza di dati da studi comparativi diretti, dobbiamo stare super attenti ai bias dovuti al disallineamento tra la popolazione target e quella degli studi clinici. Questi bias possono essere mitigati utilizzando al meglio i dati individuali dei pazienti, aggiustandoli per farli corrispondere meglio alla popolazione corretta. E dobbiamo assicurarci che i pazienti nel modello economico siano trattati come se provenissero dalla stessa popolazione, indipendentemente dal trattamento ricevuto.

A volte, la maggior parte delle incertezze identificate nella sottomissione dell’azienda non può essere risolta con le prove attuali. In questi casi, potremmo preferire non definire un nuovo scenario di base; qualsiasi alternativa sarebbe comunque soggetta a troppe incertezze, i suoi risultati sarebbero inaffidabili e potrebbero dare l’impressione sbagliata che sia appropriato per la decisione attuale. Tuttavia, dobbiamo esplorare analisi di scenario aggiuntive per evidenziare le aree chiave di incertezza e valutare l’impatto delle assunzioni rilevanti sui risultati di costo-efficacia.

Nel caso del belzutifan, i disallineamenti erano evidenti. Lo studio MK-6482-004 includeva pazienti che dovevano avere solo un tumore renale, mentre la popolazione target considerava tumori renali, emangioblastomi del SNC o pNET. Inoltre, la popolazione target implicava che i pazienti potessero necessitare di un intervento chirurgico immediato, ma tali pazienti erano esclusi dallo studio. A causa della mancanza di prove e dei vincoli di tempo, non siamo stati in grado di modificare il modello per tenere adeguatamente conto della chirurgia immediata nel braccio belzutifan, come ipotizzato nel SoC. Il modello potrebbe riflettere la popolazione con tumore renale associato a VHL dello studio MK-6482-004, ma non può stimare in modo affidabile la costo-efficacia per una popolazione più ampia con le prove attuali.

Questa valutazione tecnologica ha richiesto più tempo del solito (19 mesi dalla ricezione della sottomissione da parte nostra alla pubblicazione delle raccomandazioni finali del NICE) a causa della significativa incertezza nelle prove. Anche con una raccomandazione finale positiva, seppur condizionata, i tempi prolungati evidenziano come l’incertezza nelle sottomissioni possa influire sulla velocità del processo decisionale e sulla successiva disponibilità del trattamento per i pazienti. Una bella sfida, non trovate?

Fonte: Springer