Il Sistema Immunitario dei Neonati Impara: Come il Vaccino BCG Allena le Difese contro la Sepsi

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo dell’immunologia, qualcosa che tocca i più piccoli e vulnerabili tra noi: i neonati, specialmente quelli nati prematuri. Sapete, questi piccolini sono incredibilmente suscettibili alle infezioni, e la sepsi, una risposta infiammatoria esagerata del corpo a un’infezione, è uno dei nemici più temibili, portando via troppe giovani vite. La mortalità può essere alta, soprattutto nei bimbi nati molto sottopeso. Ma se vi dicessi che c’è un modo per “allenare” il loro sistema immunitario innato, la prima linea di difesa del corpo, per renderlo più forte contro queste minacce? E che la chiave potrebbe essere un vaccino che conosciamo da tempo per altri scopi, il BCG? Sembra quasi fantascienza, ma seguitemi in questo viaggio alla scoperta dell'”immunità allenata”.

La Fragilità Immunitaria dei Neonati

Partiamo dalle basi. Perché i neonati sono così vulnerabili? Il loro sistema immunitario è ancora “immaturo”. Dipendono molto dall’immunità innata, che però nei primi tempi di vita tende a essere un po’ meno reattiva (iporesponsiva) e sbilanciata verso un certo tipo di risposta (TH2). Inoltre, hanno in circolo cellule particolari, come le cellule T regolatorie (Tregs) e le cellule mieloidi soppressorie (MDSC), che tendono a “frenare” la risposta immunitaria. Questo equilibrio è delicato: da un lato serve a evitare reazioni eccessive mentre il corpo si adatta al mondo esterno e ai microbi “buoni” che lo colonizzano, dall’altro può rendere più difficile combattere infezioni aggressive come quelle che causano la sepsi o l’enterocolite necrotizzante (NEC).

L’Immunità Innata ha Memoria? Il Concetto di “Trained Immunity”

Tradizionalmente, pensavamo che solo il sistema immunitario adattativo (quello dei linfociti B e T, che producono anticorpi specifici e cellule memoria) fosse capace di “ricordare” un’infezione passata per rispondere meglio la volta successiva. Ma negli ultimi anni, abbiamo scoperto che anche l’immunità innata possiede una forma di memoria, chiamata “trained immunity” o immunità allenata. Non è specifica come quella adattativa, ma permette alle cellule innate (come monociti, macrofagi, neutrofili) di rispondere in modo più rapido e potente a una seconda sfida infettiva, anche se causata da un patogeno completamente diverso dal primo! Questo “allenamento” avviene attraverso modifiche epigenetiche e metaboliche all’interno delle cellule, che ne riprogrammano il comportamento.

Il Ruolo Inaspettato del Vaccino BCG

E qui entra in gioco il BCG (Bacillo di Calmette-Guérin), il vaccino usato da decenni contro la tubercolosi. Studi epidemiologici, soprattutto in paesi ad alta mortalità infantile, hanno mostrato qualcosa di sorprendente: i bambini vaccinati con BCG alla nascita sembravano avere una mortalità generale più bassa, non solo per la TBC, ma anche per altre infezioni! Questi sono i cosiddetti effetti non specifici (NSEs) dei vaccini vivi attenuati. Come è possibile? L’ipotesi più accreditata è proprio che il BCG induca questa “trained immunity”.

Cosa Succede Davvero Quando il BCG Incontra il Sistema Immunitario Neonatale?

Per capirlo meglio, abbiamo condotto degli studi su modelli animali, in particolare topolini neonati. Abbiamo simulato una sepsi polimicrobica (causata da più tipi di batteri, come spesso accade nella realtà) e abbiamo visto cosa succedeva se i topolini erano stati vaccinati con BCG subito dopo la nascita (al giorno 1, P1) o qualche giorno dopo (P4).

I risultati sono stati chiari:

• Maggiore Sopravvivenza: La vaccinazione con BCG, specialmente quella fatta alla nascita, aumentava significativamente le probabilità di sopravvivenza alla sepsi (dall’82% contro il 44% dei non vaccinati nel gruppo P1). Curiosamente, usare un BCG inattivato dal calore non dava alcun beneficio, suggerendo che serve il bacillo vivo attenuato per “allenare” il sistema.
• Modulazione dell’Infiammazione: Il BCG stesso causava una lieve risposta infiammatoria sistemica (un piccolo aumento di alcune citochine nel sangue). Tuttavia, quando arrivava la “vera” infezione (la sepsi), i topolini vaccinati mostravano una risposta infiammatoria attenuata rispetto ai non vaccinati, con livelli più bassi di citochine pro-infiammatorie chiave come IL-6 e KC a 18 ore dall’infezione. Sembra quasi che il BCG prepari il corpo a non “esagerare” con l’infiammazione quando arriva il pericolo reale.
• Riorganizzazione delle Cellule Mieloidi: Qui le cose si fanno complesse e affascinanti. Il BCG non agiva su un solo tipo di cellula, ma riprogrammava ampi aspetti della mielopoiesi (la produzione di cellule mieloidi). Abbiamo osservato:
  • Un’espansione delle cellule staminali e progenitrici nel midollo osseo e nella milza (che nei neonati è anche un organo ematopoietico), in particolare i progenitori LSK e GMP. È come se il BCG dicesse al corpo: “Prepara più operai specializzati!”.
  • Un aumento del numero di cellule CD11b+Gr1+, una popolazione eterogenea che include neutrofili, monociti e le famose MDSC (cellule mieloidi soppressorie).
  • Un aumento del numero assoluto di neutrofili, monociti e macrofagi nella milza prima della sepsi.
  • Una riduzione percentuale dei monociti “infiammatori” (Ly6Chi) prima della sepsi nei vaccinati.

MDSC: Amici o Nemici? Il Ruolo Ambiguo delle Cellule Soppressorie

Un punto interessante riguarda le MDSC. Queste cellule sono note per sopprimere la risposta immunitaria, e sono abbondanti nei neonati. Il BCG ne aumentava ulteriormente il numero prima della sepsi. Uno potrebbe pensare: “Ma non è un male sopprimere l’immunità durante un’infezione?”. La realtà è più sfumata. Le MDSC neonatali non sono solo soppressive, ma esprimono anche geni antimicrobici. Potrebbero avere un doppio ruolo: controllare l’infiammazione eccessiva e partecipare direttamente alla lotta contro i microbi. Nel nostro studio, dopo 18 ore di sepsi, il numero di MDSC calava in tutti i gruppi, ma rimaneva comunque più alto nei topolini vaccinati con BCG.

Un Cambio di Marcia Metabolico e Funzionale

L’allenamento immunitario non è solo una questione di numeri, ma anche di “come” lavorano le cellule. Abbiamo isolato le cellule CD11b+Gr1+ dalla milza e abbiamo visto cosa succedeva alla loro funzione:

• Funzione T-cellulare: Sorprendentemente, mentre le cellule CD11b+Gr1+ isolate da topolini sani (vaccinati o meno) sopprimevano la proliferazione delle cellule T in vitro (come ci si aspetterebbe dalle MDSC), quelle isolate 18 ore dopo la sepsi stimolavano la proliferazione delle cellule T! Questo cambio di funzione dopo l’infezione è intrigante e merita ulteriori studi.
• Metabolismo Energetico: Qui la differenza data dal BCG era netta. Le cellule CD11b+Gr1+ dei topolini vaccinati, dopo la sepsi, mostravano un metabolismo molto più attivo: consumavano più ossigeno (respirazione mitocondriale) e producevano più acido lattico (glicolisi). Questo “boost” metabolico potrebbe fornire l’energia necessaria per combattere l’infezione e produrre molecole antimicrobiche (come le specie reattive dell’ossigeno), oltre a influenzare la funzione immunitaria generale.

Uno Sguardo Profondo: La Riprogrammazione a Livello di Singola Cellula

Per avere un quadro ancora più dettagliato, abbiamo usato una tecnica potentissima chiamata sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNA-seq). Questa ci permette di vedere quali geni sono “accesi” o “spenti” in migliaia di singole cellule immunitarie contemporaneamente. Cosa abbiamo scoperto?

• Mappa Cellulare Dettagliata: Siamo riusciti a identificare diversi sottotipi di neutrofili (da immaturi P1 a maturi P4), vari tipi di monociti (classici, non classici, intermedi, ecc.) e anche a caratterizzare meglio le popolazioni di MDSC (M-MDSC e PMN-MDSC) nei neonati, usando come riferimento anche modelli adulti di sepsi.
• Effetto del BCG sulla Trascrizione: Il BCG cambiava profondamente il “paesaggio trascrizionale” di molte cellule mieloidi. Prima della sepsi, tendeva ad attivare percorsi pro-infiammatori e di maturazione. Ma dopo la sepsi, nei topolini vaccinati, vedevamo una tendenza diversa:
  • Attivazione di percorsi legati al ciclo cellulare e alla sintesi proteica (come se le cellule si preparassero a proliferare e agire).
  • Soppressione di vie infiammatorie chiave (come la degranulazione neutrofila e la tempesta citochinica indotta da patogeni) soprattutto nei macrofagi e nelle PMN-MDSC.
  • Segnali ridotti attraverso recettori importanti come TLR4 e MyD88, e minore espressione di geni legati alla migrazione e adesione dei neutrofili.
• Indizi Epigenetici: Abbiamo notato una cosa molto interessante: nei topolini vaccinati e poi sottoposti a sepsi, c’era una ridotta espressione di geni che codificano per le istoni H1 in varie cellule mieloidi. Gli istoni sono proteine che impacchettano il DNA e ne regolano l’accessibilità. Modifiche agli istoni sono un meccanismo chiave dell’epigenetica e della “trained immunity”. Questa scoperta suggerisce che il BCG potrebbe indurre cambiamenti epigenetici duraturi che influenzano la risposta alla sepsi.
• Traiettorie di Differenziazione: Analizzando l’RNA “immaturo” (non ancora processato) e quello “maturo”, possiamo predire la direzione in cui le cellule si stanno differenziando. Abbiamo visto che il BCG sembrava spingere la differenziazione verso neutrofili maturi e PMN-MDSC, e favorire il passaggio da monociti classici a non classici dopo la sepsi.

Conclusioni: Un Allenamento Complesso per una Difesa Migliore

Quindi, cosa ci dice tutto questo? Il BCG non agisce come un semplice “interruttore” che accende l’immunità. Piuttosto, sembra orchestrare una profonda riorganizzazione del compartimento mieloide neonatale. Induce un “allenamento” che porta a:

• Una maggiore produzione di cellule immunitarie chiave.
• Una modulazione della risposta infiammatoria, evitando eccessi dannosi durante la sepsi.
• Un potenziamento del metabolismo cellulare per sostenere la lotta all’infezione.
• Cambiamenti funzionali, come il passaggio da soppressione a stimolazione T-cellulare post-sepsi.
• Probabili modifiche epigenetiche (come suggerito dai dati sugli istoni) che potrebbero essere alla base della “memoria” innata.

È un quadro complesso e dinamico. Il beneficio del BCG nella sepsi neonatale non deriva solo da una maggiore infiammazione iniziale, ma da un equilibrio più fine tra risposte pro-infiammatorie, antimicrobiche e immunosoppressive/regolatorie, adattato alla sfida successiva.

Certo, siamo ancora all’inizio. Questi studi sono su modelli animali e dobbiamo capire meglio come tradurre queste scoperte all’uomo, specialmente ai neonati pretermine. Servono ulteriori ricerche per svelare i meccanismi epigenetici precisi e per capire quanto durano questi effetti. Ma l’idea di poter “allenare” il sistema immunitario innato dei più piccoli per proteggerli meglio da infezioni devastanti come la sepsi è una prospettiva incredibilmente promettente. È un campo di ricerca entusiasmante che potrebbe portare a nuove strategie preventive per salvare vite preziose.

Fonte: Springer