Autismo e Cervello: La Sorpresa dell’Anestesia che Svela Nuovi Segreti!

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo del cervello e, in particolare, in quello che stiamo scoprendo sull’autismo. Avete mai pensato a come le diverse parti del nostro cervello comunicano tra loro? È come un’orchestra incredibilmente complessa, e capire come funziona, specialmente quando qualcosa sembra andare diversamente, come nei disturbi dello spettro autistico (ASD), è una delle sfide più grandi e stimolanti per noi ricercatori.

La Danza Complessa della Connettività Cerebrale nell’Autismo

Da tempo sospettiamo che alla base dell’autismo ci sia una sorta di “disfunzione” nelle reti cerebrali. Immaginate le strade di una città: alcune potrebbero essere troppo trafficate, altre quasi deserte. Ecco, studiare la connettività funzionale (FC) – cioè come le diverse aree cerebrali “parlano” tra loro – è diventato fondamentale per capire queste dinamiche su larga scala nell’autismo.

Finora, molti studi su modelli animali (topolini geneticamente modificati per mimare alcune caratteristiche dell’autismo) si sono concentrati su soggetti adulti e, spesso, sotto anestesia. Perché l’anestesia? Beh, per tecniche come la risonanza magnetica funzionale (fMRI), è quasi indispensabile per evitare che i movimenti dell’animale rovinino le immagini. Ma c’è un “ma”: l’autismo è un disturbo del neurosviluppo, inizia presto! E sappiamo che la connettività cerebrale cambia con l’età e, soprattutto, è influenzata dallo stato del cervello (sveglio, addormentato, anestetizzato). Nessuno aveva ancora esplorato a fondo come età e anestesia interagissero nel modificare le reti cerebrali in modelli animali di autismo.

La Nostra Missione: Seguire il Cervello nel Tempo e negli Stati

Ed è qui che entriamo in gioco noi. Abbiamo deciso di colmare questa lacuna usando un modello murino specifico per l’autismo, i topolini Shank3b. La proteina Shank3 è importantissima per le sinapsi eccitatorie (i punti di contatto dove i neuroni si “parlano” attivandosi a vicenda), e quando non funziona bene, può causare forme di autismo e la sindrome di Phelan-McDermid negli umani.

Cosa abbiamo fatto? Abbiamo usato una tecnica fichissima chiamata imaging del calcio wide-field. In pratica, grazie a un indicatore fluorescente (GCaMP7f) che si illumina quando i neuroni sono attivi, e che abbiamo fatto esprimere nei neuroni eccitatori usando un virus “ingegnerizzato” (AAV-PHP.eB), siamo riusciti a vedere l’attività di quasi tutta la superficie della corteccia cerebrale dei nostri topolini. E l’abbiamo fatto in modo longitudinale: abbiamo seguito gli stessi animali dalla tarda adolescenza (giorno postnatale 45, P45) fino all’età adulta (P90), osservandoli in tre stati diversi:

• Completamente svegli
• Sotto anestesia leggera (con isoflurano)
• Sotto anestesia profonda

Questo ci ha permesso di avere un quadro completo di come la connettività cambiasse con l’età e a seconda dello stato di coscienza.

Scoperta #1: Un’Iperconnettività che Nasce Presto

I risultati sono stati… sorprendenti! Già a P45, nei topolini Shank3b+/-, abbiamo notato una chiara iperconnettività rispetto ai loro fratelli sani. Era come se alcune aree del cervello “urlassero” troppo tra loro. Questa iperconnettività era particolarmente evidente in aree specifiche: le cortecce del “barrel field” (legate alla percezione tattile tramite le vibrisse, i baffi dei topi) e le cortecce visive. Questo suggerisce che le alterazioni sensoriali, spesso presenti nell’autismo, potrebbero avere radici in queste disfunzioni precoci della rete. Ma la cosa più interessante è che questa iperconnettività era robusta e chiara solo quando i topolini erano svegli!

Scoperta #2: L’Espansione nel Tempo

Seguendo i topi fino a P60 e poi a P90 (età adulta), abbiamo visto che questa iperconnettività non solo persisteva, ma si espandeva! Dalle aree sensoriali iniziali, si allargava progressivamente fino a coinvolgere quasi tutta la corteccia dorsale, includendo anche le aree motorie a partire da P60. Era come se il “troppo pieno” di comunicazione si diffondesse con l’invecchiamento. E, ancora una volta, questo schema era più evidente nello stato di veglia.

Scoperta #3: Il Colpo di Scena dell’Anestesia

E qui arriva il bello. Cosa succedeva sotto anestesia? Beh, il quadro cambiava drasticamente. Sotto anestesia leggera, l’iperconnettività emergeva anche a P60 e P90, ma in modo diverso. Sotto anestesia profonda, invece, l’iperconnettività tendeva a scomparire! Anzi, in alcuni casi si notava una tendenza opposta, verso l’ipo-connettività (meno connessioni del normale).

Questo è un punto cruciale! Ci dice che lo stato del cervello (sveglio vs anestetizzato) è fondamentale per interpretare i risultati sulla connettività nell’autismo. L’anestesia, pur essendo utile per alcune tecniche, può mascherare o addirittura invertire le alterazioni presenti nello stato di veglia. È come guardare una città di notte (anestesia) invece che di giorno (veglia): potremmo perdere informazioni vitali sul suo traffico e sulla sua attività.

Cosa Ci Dice Tutto Questo?

Questi risultati sono importanti per diverse ragioni.

• Sottolineano la natura dinamica e dipendente dall’età delle alterazioni cerebrali nell’autismo. Non è un quadro statico, ma qualcosa che evolve nel tempo.
• Evidenziano il ruolo critico dello stato cerebrale. Studiare i modelli animali di autismo solo sotto anestesia potrebbe darci un’immagine incompleta o fuorviante.
• Identificano una rete specifica (quella che parte dalle cortecce somatosensoriali) come un’area di disfunzione precoce e persistente. Questa rete potrebbe diventare un bersaglio per future terapie, magari non invasive.

Abbiamo anche confermato che questi topolini mostravano comportamenti ansiosi e ripetitivi già da molto giovani (P20), collegando le alterazioni di rete a quelle comportamentali. E analisi più approfondite sui singoli neuroni (elettrofisiologia su fettine di cervello) a P90 hanno suggerito che, almeno nell’area del barrel field, i neuroni eccitatori dei topi Shank3b+/- sembrano essere più “sensibili” agli input eccitatori, anche se la loro eccitabilità intrinseca non cambiava. Questo potrebbe contribuire all’iperconnettività che vediamo su larga scala.

Guardando al Futuro

Il nostro studio apre nuove strade. Ci fa capire che per comprendere davvero l’autismo, dobbiamo guardare al cervello in sviluppo, nel suo stato naturale (sveglio) e considerare come le cose cambiano nel tempo. L’iperconnettività che abbiamo osservato, e il modo in cui viene “smorzata” dall’anestesia, suggerisce meccanismi complessi che dobbiamo ancora decifrare completamente. Forse il cervello dei topi Shank3 non completa quel processo di “potatura” delle connessioni in eccesso che avviene durante lo sviluppo normale?

Quello che è certo è che abbiamo identificato dei potenziali “biomarcatori” basati sulla connettività funzionale che potrebbero essere utili per valutare l’efficacia di nuove terapie, sia a livello preclinico che, speriamo, un giorno anche clinico per sindromi come quella di Phelan-McDermid. La strada è ancora lunga, ma ogni passo avanti nel capire questa complessa “danza” cerebrale ci avvicina a possibili soluzioni.

Fonte: Springer