Atrofia Multisistemica: E se la Mielina Giocasse un Ruolo Inaspettato nel Cervello?

Ciao a tutti, appassionati di scienza e dei misteri che si celano nel nostro cervello! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante, quasi un’indagine scientifica, su una malattia neurodegenerativa tanto complessa quanto, purtroppo, ancora senza una cura: l’Atrofia Multisistemica (MSA). Pensate a un puzzle intricatissimo: ecco, la MSA è un po’ così. Colpisce diverse aree del sistema nervoso centrale, portando a una combinazione devastante di sintomi simili al Parkinson, problemi di coordinazione (disfunzione cerebellare) e un tilt completo del nostro sistema nervoso autonomo, quello che controlla funzioni vitali come la pressione sanguigna e la digestione. È una malattia progressiva e fatale, il che rende cruciale capirne i meccanismi più reconditi.

Un Giallo nel Cervello: L’Atrofia Multisistemica e i Suoi Indiziati

Da tempo sappiamo che due caratteristiche patologiche chiave della MSA sono la formazione di strani aggregati proteici, chiamati inclusioni citoplasmatiche gliali (GCI), principalmente composti da una proteina chiamata alfa-sinucleina (αSyn), all’interno di cellule specializzate chiamate oligodendrociti. Questi oligodendrociti sono fondamentali perché producono la mielina, la guaina isolante che avvolge le nostre fibre nervose, un po’ come la plastica attorno ai fili elettrici, permettendo una trasmissione rapida dei segnali. Oltre a questi aggregati, nella MSA osserviamo perdita di mielina (demielinizzazione) e una forte neuroinfiammazione. Immaginate un’orchestra dove alcuni strumenti iniziano a suonare note stonate e altri reagiscono in modo esagerato: un bel caos!

Ora, sebbene l’infiammazione e i problemi di mielinizzazione siano noti per essere critici nella MSA, spesso ci siamo concentrati meno sul ruolo specifico delle proteine della mielina e sulla loro relazione con l’infiammazione. È un po’ come se in un’indagine ci fossimo focalizzati sui complici più evidenti, trascurando un personaggio che potrebbe avere un ruolo chiave. Ed è proprio qui che la nostra ricerca, o meglio, quella dei colleghi che hanno pubblicato lo studio che vi racconto, entra in gioco.

I Nostri “Detective”: Topolini Speciali e “Postini Virali”

Per cercare di svelare questo mistero, gli scienziati hanno utilizzato un approccio ingegnoso. Hanno preso dei topolini transgenici, chiamati TgM83, che già di per sé esprimono una forma mutata (A53T) dell’alfa-sinucleina umana. Questi topolini sono un po’ come dei “soggetti a rischio”, già predisposti a sviluppare problemi legati all’αSyn. Poi, hanno fatto qualcosa di molto specifico: hanno iniettato nello striato (una regione del cervello cruciale colpita dalla MSA) di questi topolini, e anche di topolini normali (wild-type, WT), dei vettori virali adeno-associati (AAV) chiamati AAV-Olig001. Questi AAV sono come dei “postini” molecolari super specializzati, capaci di consegnare il loro carico genetico quasi esclusivamente agli oligodendrociti. Un vero e proprio “delivery mirato”!

Il carico? In alcuni casi, il gene per l’alfa-sinucleina umana normale (AAV-hSNCA), per vedere cosa succede quando se ne produce troppa proprio negli oligodendrociti. In altri casi, un gene per una proteina fluorescente verde (AAV-eGFP), come gruppo di controllo, per essere sicuri che gli effetti osservati fossero dovuti all’αSyn e non all’iniezione o al vettore virale stesso.

L’idea era di creare un modello di MSA che mimasse l’accumulo di αSyn negli oligodendrociti e poi studiare le risposte infiammatorie e, soprattutto, le variazioni delle proteine della mielina. Ci si aspettava che il background genetico dei topolini TgM83, già con la loro αSyn anomala, potesse amplificare gli effetti patologici indotti dall’ulteriore αSyn.

La Scena del Crimine: Cosa Abbiamo Osservato?

Ebbene, i risultati sono stati illuminanti! I topolini TgM83 che avevano ricevuto l’iniezione di AAV-hSNCA (quindi con un surplus di alfa-sinucleina umana negli oligodendrociti) hanno mostrato un quadro che ricalcava da vicino le caratteristiche patologiche della MSA umana. Abbiamo osservato:

• Demielinizzazione: una perdita della guaina mielinica, confermando che un eccesso di αSyn in queste cellule danneggia la mielina.
• Attivazione di microglia e astrociti: queste sono le cellule “spazzine” e di supporto del cervello. La loro attivazione massiccia è un chiaro segno di infiammazione e danno tissutale. Immaginatele come le forze dell’ordine e i pompieri che accorrono sulla scena di un incidente.
• Alterazione del profilo di citochine e chemochine: queste sono molecole segnale del sistema immunitario. In particolare, sono aumentati i livelli di IL-1α, IL-10, IL-12(p40), CCL2, CCL3, CCL4 e CCL5. Alcune di queste sono pro-infiammatorie, altre cercano di calmare le acque, indicando una risposta immunitaria complessa e probabilmente “confusa”.

Fin qui, potreste dire, tutto abbastanza in linea con quanto ci si poteva aspettare, seppur con dettagli più precisi. Ma la vera sorpresa, il colpo di scena, doveva ancora arrivare.

Il Colpo di Scena: L’MBP Entra in Gioco!

Quando i ricercatori hanno analizzato i livelli di una delle principali proteine della mielina, la Proteina Basica della Mielina (MBP), hanno notato qualcosa di davvero interessante. Nei topolini TgM83 iniettati con AAV-hSNCA, i livelli di MBP erano significativamente elevati proprio attorno al sito di iniezione! Questo è controintuitivo, no? Se c’è demielinizzazione, uno si aspetterebbe una riduzione delle proteine che compongono la mielina. Invece, l’MBP aumentava.

È un po’ come se, durante un incendio (la neurodegenerazione e l’infiammazione), invece di vedere i mattoni della casa crollare e diminuire, ne vedessimo accumularsi di nuovi in modo disordinato. Questo suggerisce che i processi di mielinizzazione, o forse tentativi di ri-mielinizzazione, potrebbero essere alterati in modo complesso, non semplicemente soppressi.

Un Legame Inaspettato: MBP e Infiammazione a Braccetto

Ma non è finita qui. L’aspetto ancora più intrigante è stata la scoperta di una correlazione positiva tra l’espressione di MBP e i marcatori infiammatori (come Iba1 per le microglia e GFAP per gli astrociti). In pratica, più MBP c’era, più attive erano le cellule infiammatorie. Questo legame stretto suggerisce che l’aumento di MBP e le risposte infiammatorie non sono eventi separati, ma potrebbero essere due facce della stessa medaglia, o comunque processi strettamente interconnessi nella patogenesi della MSA.

Forse l’organismo, nel tentativo di riparare il danno alla mielina, iperproduce MBP, ma questo processo è in qualche modo difettoso o scatena esso stesso ulteriore infiammazione. O, viceversa, l’infiammazione cronica potrebbe stimolare gli oligodendrociti a produrre più MBP in un ciclo vizioso.

Dai Topolini all’Uomo: Conferme Importanti

Per rendere il tutto ancora più solido, i ricercatori hanno esaminato anche tessuto cerebrale post-mortem di pazienti affetti da MSA e di controlli. E indovinate un po’? Hanno trovato riscontri simili! Nei pazienti MSA, si osservava un’elevata espressione di MBP, un gran numero di cellule positive per l’αSyn fosforilata (pS129 αSyn, un marcatore di αSyn patologica) e un aumento delle microglia attivate. Questi risultati nell’uomo rafforzano l’idea che quanto osservato nel modello murino TgM83 + AAV-hSNCA sia rilevante per la malattia umana.

Perché Tutto Questo Ci Interessa?

Queste scoperte sono fondamentali perché ci dicono che l’MBP e i processi di mielinizzazione potrebbero avere un ruolo molto più attivo e complesso nella MSA di quanto pensassimo. Non si tratta solo di “perdita di mielina”, ma forse di un tentativo di riparazione fallito, o di una risposta disregolata che contribuisce essa stessa alla patologia. L’MBP, da semplice componente strutturale, potrebbe diventare un attore protagonista nel dramma della MSA.

Pensateci: se capiamo meglio come l’αSyn negli oligodendrociti porta a questo strano aumento di MBP e come questo si lega all’infiammazione, potremmo aprire la strada a nuove strategie terapeutiche. Magari, invece di puntare solo a ridurre l’αSyn o l’infiammazione, potremmo cercare di modulare i processi di (ri)mielinizzazione o la risposta dell’MBP.

Cosa Ci Riserva il Futuro?

Certo, siamo ancora all’inizio. Questo studio solleva tante nuove domande quante risposte fornisce. Ad esempio, qual è l’esatto meccanismo che lega l’iperespressione di αSyn all’aumento di MBP? Questo MBP “extra” è funzionale o anomalo? E come interagisce precisamente con le cellule infiammatorie?

Tuttavia, ogni nuova scoperta è un passo avanti. Aver identificato questa potenziale nuova dinamica tra alfa-sinucleina, MBP e infiammazione è come aver trovato una nuova chiave di lettura per un codice complesso. Ci ricorda che nella ricerca scientifica, a volte, le sorprese più grandi arrivano da dove meno te le aspetti.

In sintesi, questo studio ci suggerisce che nella MSA, la storia della mielina è più complicata di una semplice “scomparsa”. C’è un tentativo, forse maldestro o controproducente, del sistema di reagire, e la Proteina Basica della Mielina sembra essere al centro di questa intricata risposta. Chissà che, approfondendo questo filone, non si possa un giorno trovare un modo per “aggiustare” questa risposta e offrire nuove speranze a chi soffre di questa terribile malattia.

Continueremo a seguire gli sviluppi, perché la scienza è un’avventura continua!

Fonte: Springer