Influenza KO? Un Eroe dalla Natura Potrebbe Salvarci i Polmoni!

Ragazzi, parliamoci chiaro: quando l’influenza o altri brutti virus respiratori come il SARS-CoV-2 bussano alla porta, il nostro corpo va in allarme rosso. E giustamente! Ma a volte, la risposta infiammatoria, pensata per difenderci, esagera un po’, finendo per fare più danni che altro ai nostri poveri polmoni. Ecco, oggi voglio raccontarvi di una scoperta che mi ha lasciato a bocca aperta e che arriva dritta dritta dal mondo della natura: l’Astragaloside IV (chiamiamolo AST IV, per gli amici). Sembra che questo composto abbia delle carte davvero interessanti da giocare contro l’infiammazione polmonare causata dall’influenza.

Ma cos’è questo Astragaloside IV?

Forse avete sentito parlare dell’Astragalus membranaceus, una pianta usata da secoli nella medicina tradizionale cinese. Bene, l’AST IV è uno dei suoi componenti bioattivi più studiati. Già si sapeva che avesse proprietà immunomodulanti pazzesche, capace di calmare le infiammazioni eccessive e persino di contrastare la fibrosi in diverse situazioni. Pensate, aiuta contro i danni da colpo di calore al cervello, protegge i polmoni nei pazienti con BPCO e dà una mano persino nei problemi renali legati al diabete. Insomma, un curriculum di tutto rispetto! Ma la domanda che ronzava nella testa dei ricercatori era: può l’AST IV agire direttamente sulle cellule chiave della difesa polmonare, i macrofagi alveolari, per calmare la tempesta infiammatoria scatenata dai virus respiratori? E come diavolo fa?

I Guardiani dei Polmoni: I Macrofagi Alveolari

Prima di andare avanti, due parole sui protagonisti cellulari di questa storia: i macrofagi alveolari (AM). Immaginateli come le sentinelle super specializzate dei nostri polmoni. Sono lì, residenti fissi nel tessuto polmonare, pronti a intervenire appena rilevano un intruso, come il virus dell’influenza (IAV). Cosa fanno?

• Riconoscono e “mangiano” (fagocitano) le cellule infettate dal virus.
• Producono citochine e chemochine, molecole segnale che chiamano a raccolta altre cellule immunitarie.
• Aiutano a riparare i tessuti danneggiati e a spegnere l’infiammazione una volta passato il pericolo.

Sono fondamentali, insomma. Ma c’è un “ma”: se si infiammano troppo, possono contribuire al danno polmonare. Trovare un modo per “calmarli” senza spegnere del tutto le loro capacità difensive sarebbe il Sacro Graal nel trattamento delle polmoniti virali.

La Svolta: L’AST IV entra in Azione (e Salva i Topi!)

Ed ecco la parte più succosa della ricerca che vi sto raccontando. Gli scienziati hanno preso dei topolini e li hanno infettati con il virus dell’influenza A (IAV). Ad alcuni di loro, hanno somministrato quotidianamente l’AST IV. I risultati? Clamorosi!
I topi trattati con AST IV si ammalavano molto meno e, cosa ancora più importante, la loro mortalità si riduceva drasticamente rispetto ai topi non trattati. Un risultato pazzesco!
Andando a vedere più da vicino, si è scoperto che nei polmoni dei topi trattati c’erano livelli significativamente più bassi di quelle molecole infiammatorie (le citochine pro-infiammatorie come IL-1β, IL-6, TNF-α) che scatenano il caos. Non solo: l’AST IV sembrava anche ridurre il danno generale ai polmoni e, udite udite, promuovere la capacità di recupero del tessuto polmonare, aiutando le cellule alveolari di tipo II (ATII), fondamentali per la riparazione, a fare meglio il loro lavoro.
Curiosamente, l’AST IV non sembrava ridurre la quantità di virus presente nei polmoni. Questo suggerisce che il suo superpotere non sia tanto quello di uccidere direttamente il virus, quanto piuttosto quello di modulare la risposta del nostro corpo, evitando che diventi autodistruttiva.

Il Bersaglio è Confermato: I Macrofagi Alveolari

Ma come faceva l’AST IV a fare tutto questo? I ricercatori hanno isolato i macrofagi alveolari (AM) dai topi e hanno fatto esperimenti sia in vitro (in provetta) che in vivo (negli animali). Hanno stimolato gli AM con Poly(I:C), una molecola che mima l’infezione virale, oppure hanno usato AM prelevati da topi infettati con IAV. In entrambi i casi, il trattamento con AST IV ha ridotto significativamente la produzione di citochine infiammatorie da parte di queste cellule. Bingo! Era la conferma: l’AST IV agisce proprio sui nostri guardiani polmonari, calmando la loro risposta iper-infiammatoria.

Svelato il Meccanismo Segreto: La Via di Segnalazione Wnt/β-catenina

Ok, l’AST IV calma i macrofagi. Ma qual è il meccanismo molecolare preciso? Qui entra in gioco un’altra protagonista: la via di segnalazione Wnt/β-catenina. Si tratta di un sistema di comunicazione cellulare antichissimo e fondamentale per un sacco di processi, dallo sviluppo embrionale al mantenimento dei tessuti. Negli ultimi anni, si è scoperto che questa via è coinvolta anche nella regolazione dell’infiammazione, a volte spegnendola, a volte accendendola, a seconda del contesto.
Studi recenti avevano già suggerito che, proprio nei macrofagi alveolari, l’attivazione della via Wnt/β-catenina durante infezioni come l’influenza o il COVID-19 potesse in realtà peggiorare le cose, promuovendo l’infiammazione e la malattia. Poteva essere questo il bersaglio dell’AST IV?
Per capirlo, i ricercatori hanno usato la “farmacologia di rete” (un’analisi computerizzata figa che incrocia dati su farmaci, geni e malattie) e il “molecular docking” (una simulazione al computer per vedere come le molecole si legano tra loro). Risultato? Tra i bersagli più probabili dell’AST IV comuni all’influenza e al COVID-19 c’era proprio la β-catenina (codificata dal gene CTNNB1), il giocatore chiave della via Wnt! L’analisi di docking ha pure mostrato che l’AST IV si lega alla β-catenina con una buona affinità.
Gli esperimenti hanno poi confermato tutto:

• L’AST IV riduceva i livelli di β-catenina attiva nei macrofagi stimolati.
• L’AST IV diminuiva l’espressione dei geni che attivano la via Wnt (come Wnt3a, FZD2) e aumentava quella di geni che la inibiscono (AXIN2).
• Se si attivava artificialmente la via Wnt nei macrofagi (usando un “Wnt activator”), questi producevano più citochine infiammatorie. Ma se poi si aggiungeva l’AST IV, l’infiammazione diminuiva di nuovo!

Era chiaro: l’AST IV mette i bastoni tra le ruote alla via Wnt/β-catenina nei macrofagi alveolari, e questo è uno dei modi principali con cui combatte l’infiammazione polmonare.

Non Solo Wnt: Mitocondri in Forma e Meno Carburante per l’Infiammazione

Ma non è finita qui! C’è un legame stretto tra infiammazione, metabolismo energetico e salute dei mitocondri (le nostre centrali energetiche cellulari). Si sa che durante le infezioni virali, i mitocondri nei macrofagi possono andare in tilt, e questo spesso spinge le cellule verso un tipo di metabolismo chiamato glicolisi, che a sua volta può “carburare” ulteriormente la risposta infiammatoria. Guarda caso, la via Wnt/β-catenina è nota per promuovere proprio la glicolisi e danneggiare i mitocondri nei macrofagi infiammati.
E l’AST IV? Anche qui, ha mostrato effetti benefici!

• Mitocondri più sani: Gli esperimenti (con una tecnica chiamata Seahorse che misura la respirazione cellulare) hanno mostrato che l’AST IV aiutava i mitocondri dei macrofagi a funzionare meglio, mantenendo una buona capacità respiratoria anche in presenza di stimoli infiammatori o durante l’infezione da IAV. Inoltre, riduceva la depolarizzazione mitocondriale (un segno di stress). L’AST IV aumentava anche l’espressione di geni importanti per il buon funzionamento dei complessi mitocondriali.
• Meno Glicolisi: Coerentemente con la sua azione sulla via Wnt/β-catenina, l’AST IV riduceva la glicolisi nei macrofagi. Lo si è visto misurando l’acidificazione extracellulare (un altro parametro metabolico) e l’espressione dei geni chiave della glicolisi (come HK2, ENO1, GLUT1, LDHA). Meno glicolisi = meno carburante per l’infiammazione!

Conclusioni: Una Speranza Naturale Contro i Virus Respiratori?

Quindi, cosa ci portiamo a casa da questa ricerca affascinante? Che l’Astragaloside IV sembra essere un candidato davvero promettente per aiutarci a gestire le infezioni virali respiratorie come l’influenza. Non agisce come un classico antivirale, ma piuttosto come un modulatore intelligente della nostra risposta immunitaria.
Il suo segreto? Colpisce i macrofagi alveolari, i guardiani dei nostri polmoni, e li “calma” sopprimendo la via di segnalazione Wnt/β-catenina. Questo, a sua volta, riduce la produzione di citochine infiammatorie, frena la glicolisi che alimenta l’infiammazione e mantiene i mitocondri in buona salute. Il risultato finale è una minore infiammazione, meno danni ai polmoni, una migliore capacità di recupero e, come visto nei topi, una maggiore sopravvivenza.
Certo, siamo ancora a livello di studi pre-clinici, ma i risultati sono incredibilmente incoraggianti. L’AST IV potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica, magari da usare in combinazione con antivirali, per affrontare non solo l’influenza ma potenzialmente anche altre polmoniti virali, mitigando quella risposta infiammatoria eccessiva che spesso è la vera causa dei problemi più gravi. Una speranza che arriva dalla saggezza della natura e dalla precisione della scienza moderna. Non è fantastico?

Fonte: Springer