Ciclopropeni Sorprendenti: Sveliamo Nuovi Cheteni Elettrofili per Rivoluzionare la Sintesi!

Ciao a tutti, appassionati di chimica e curiosi! Oggi voglio raccontarvi una storia affascinante che arriva direttamente dal cuore del laboratorio, una di quelle scoperte che ti fanno brillare gli occhi e pensare: “Wow, la chimica è davvero incredibile!”. Parliamo di molecole piccole ma potentissime, i ciclopropeni, e di come siamo riusciti a “convincerli” a fare qualcosa di totalmente inaspettato, aprendo porte a nuove strategie sintetiche che potrebbero avere un impatto enorme, persino in campo medico.

L’Importanza dei Lattami e i Limiti Attuali

Prima di tuffarci nel vivo della scoperta, facciamo un passo indietro. Avete mai sentito parlare dei lattami? Sono una classe di molecole organiche, degli eterocicli azotati, che sono letteralmente ovunque nel mondo dei farmaci e dei prodotti naturali bioattivi. Pensate agli antibiotici β-lattamici (come la penicillina!), ma anche a strutture più complesse come pirrolidinoni (γ-lattami), piridinoni e piperidinoni (δ-lattami). Persino gli anelli a 8 termini contenenti azoto, come le azocine, si trovano in alcaloidi importanti e agenti terapeutici, anche se la loro sintesi è spesso una bella sfida.

Da oltre un secolo, uno strumento fondamentale per creare questi preziosi anelli è la chimica dei cheteni. Queste molecole reattive, scoperte da Staudinger nel lontano 1905, sono dei veri e propri mattoncini da costruzione. Tipicamente, reagiscono come sintoni a 2 atomi di carbonio (2C) in reazioni di ciclizzazione chiamate [2+n], dove ‘n’ rappresenta il numero di atomi portati dall’altro partner di reazione. Funziona alla grande, ma… c’è un “ma”. I cheteni tradizionali non sono sempre abbastanza “aggressivi” (elettrofili, diremmo noi chimici) per reagire con partner poco reattivi o ingombranti. Ad esempio, far reagire un chetene con una chetoimmina per ottenere β-lattami tetra-sostituiti (cioè con tutti e quattro gli atomi di carbonio dell’anello legati ad altri gruppi) è stata finora una chimera, lasciando inesplorato un vasto spazio chimico potenzialmente utile.

E se potessimo usare un chetene in modo diverso? Se invece di usarlo come un pezzo da 2 atomi di carbonio, potessimo sfruttarlo come un pezzo da 4? Immaginate un chetene alchenilico (un chetene con un doppio legame C=C adiacente) che reagisce in una modalità [4+n]. Sarebbe una rivoluzione! Ma finora, questa cosiddetta “ciclizzazione viniloga” era rimasta un sogno nel cassetto, principalmente perché la natura sembra preferire la modalità [2+n].

Entrano in Scena i Ciclopropeni “Speciali”

Qui entrano in gioco i nostri protagonisti: i ciclopropeni. Sono anelli a tre termini con un doppio legame, molecole piccole ma cariche di tensione (circa il doppio di un ciclopropano!), il che le rende molto reattive e versatili. In particolare, ci siamo concentrati sui ciclopropeni elettron-deficienti, che possiamo immaginare come una versione “disidratata” dei ben noti ciclopropani donatore-accettore (DAC), tanto studiati negli ultimi vent’anni. Li abbiamo chiamati simpaticamente DDAC (“dehydro”-donor-acceptor cyclopropane).

Il problema è che questi DDAC sono un po’ “timidi” quando si tratta di aprirsi in un certo modo. A causa della loro tensione e della natura dei loro orbitali, tendono a reagire facilmente tramite un attacco nucleofilo sul legame σ Csp2-Csp3 meno ingombrato (un meccanismo tipo SN2), come mostrato da diversi studi. L’apertura che a noi interessava, quella di tipo SN1 che coinvolge la formazione di un intermedio cationico sull’atomo di carbonio del doppio legame (un carbocatione sp2, molto instabile!), era estremamente rara. L’unico esempio noto richiedeva gruppi donatori molto forti sul ciclopropene per stabilizzare quel catione fugace.

La Nostra Sorpresa: Apertura SN1 e Migrazione Inaspettata!

Ed ecco la nostra scoperta, frutto di curiosità e un pizzico di serendipità! Abbiamo scoperto che, usando un catalizzatore acido di Lewis (come Yb(OTf)3 o Fe(OTf)2), potevamo indurre un’apertura dell’anello di tipo SN1 su ciclopropeni 3,3-diestere sostituiti, anche con gruppi donatori non particolarmente forti! Ma la vera magia è successa dopo: l’intermedio cationico iniziale (uno zwitterione, per essere precisi) non veniva semplicemente intrappolato, ma subiva una velocissima migrazione 1,4 di un gruppo alcossi (tipo -OCH3) per generare… rullo di tamburi… un chetene alchenilico funzionalizzato!

Questo intermedio chetenico si è rivelato una vera star:

• È altamente elettrofilo: abbastanza reattivo da coinvolgere anche nucleofili “difficili”.
• È un chetene alchenilico: possiede la struttura giusta per tentare la ciclizzazione viniloga [4+n]!

Nuove Reazioni, Nuove Molecole: Dalla [2+2] alla [4+4]!

Armati di questo nuovo intermedio, ci siamo messi all’opera.

Modalità Classica [2+n], ma Potenziata:
Prima di tutto, abbiamo testato la reattività “classica”. Abbiamo fatto reagire il nostro chetene con le immine nella reazione di Staudinger [2+2]. Con le aldimmine, tutto liscio: β-lattami tri-sostituiti ottenuti in ottime rese e con alta selettività per l’isomero trans. Ma la vera sfida erano le chetoimmine, quelle che di solito non reagiscono. Incredibilmente, anche loro hanno reagito! Siamo riusciti a sintetizzare una serie di β-lattami tetra-sostituiti, molecole prima quasi inaccessibili con questo metodo, aprendo una nuova area nella chimica dei β-lattami. Abbiamo persino ottenuto spiro-lattami (dove un atomo dell’anello fa parte anche di un altro anello) e fatto reagire il chetene con azometine immine in una ciclizzazione [2+3].

La Rivoluzione Viniloga [4+n]:
Ma la vera sorpresa doveva ancora arrivare. Abbiamo provato a far reagire il nostro chetene alchenilico con delle α,β-insature chetoimmine. Ci aspettavamo forse un prodotto [2+2] o [2+4]. Invece, sotto catalisi di Fe(OTf)2, abbiamo ottenuto prevalentemente dei lattami a 8 termini (azocine)! Una reazione formale di [4+4]! A seconda dei sostituenti sull’immina, potevamo anche ottenere prodotti [2+2] (β-lattami dialchenilici) o [2+4] (δ-lattami a 6 termini). Studi successivi hanno suggerito che il β-lattamo si forma per primo e poi, in alcuni casi, subisce un riarrangiamento per dare l’azocina (prodotto cinetico) o il δ-lattamo (prodotto termodinamico). Siamo riusciti a creare queste complesse strutture a 8 membri, note per essere difficili da sintetizzare, in modo relativamente semplice e modulare.

Ma non è finita qui! Abbiamo provato a reagire il chetene con le 2H-azirine. E cosa abbiamo ottenuto? Esclusivamente prodotti di ciclizzazione [4+1], che portano a γ-lattami γ-ossigenati insaturi. Queste strutture ricordano molto da vicino il nucleo di prodotti naturali come l’epolactaene, noto per le sue proprietà antitumorali. E infatti, abbiamo dimostrato che uno dei nostri prodotti [4+1] può essere facilmente convertito in un intermedio chiave contenente lo scaffold biciclico epossi-γ-ossi-γ-lattamo.

Potenziale Terapeutico e Versatilità Sintetica

Ovviamente, ci siamo chiesti se queste nuove molecole avessero qualche proprietà interessante. Abbiamo fatto dei test preliminari in vitro su alcune linee cellulari tumorali umane. I risultati sono incoraggianti: tutti i tipi di lattami sintetizzati (β-, γ-, δ- e azocine) hanno mostrato attività antiproliferativa a vari livelli. In particolare, i β-lattami tetra-sostituiti sembrano promettenti, mostrando in alcuni casi un’efficacia maggiore rispetto ai loro analoghi tri-sostituiti. Certo, è solo l’inizio, ma sottolinea il potenziale terapeutico di queste nuove famiglie di molecole.

Abbiamo anche dimostrato che questi prodotti sono versatili. Possiamo modificarli ulteriormente: rimuovere gruppi protettori, fare reazioni su scala più grande (abbiamo sintetizzato un’azocina su scala del grammo!), trasformarli in altri intermedi utili come ammidi di Weinreb, o persino indurre riarrangiamenti complessi per ottenere strutture policicliche ancora più elaborate, come un incredibile β-lattamo tetraciclico fuso ottenuto trattando un’azocina con Zinco e Cloruro di Acetile!

Capire il Meccanismo: Come Funziona Davvero?

Una scoperta così inaspettata richiede una spiegazione. Come avviene questa apertura SN1 e la successiva migrazione? Abbiamo condotto diversi esperimenti:

• Esperimenti di trapping: Siamo riusciti a “catturare” sia l’intermedio zwitterionico iniziale sia l’intermedio chetenico usando un solvente reattivo come il trifluoroetanolo, confermando la loro esistenza.
• Esperimenti incrociati (Crossover): Mescolando due ciclopropeni con gruppi alcossi diversi, non abbiamo osservato uno scambio di questi gruppi nei prodotti finali. Questo ci dice che la migrazione del gruppo alcossi avviene all’interno della stessa molecola (intramolecolare), non tra molecole diverse.
• Effetto del solvente: Abbiamo notato che il diclorometano (DCM) era il solvente nettamente migliore. Altri solventi come THF, DCE o toluene davano risultati peggiori o nulli.

Per andare ancora più a fondo, abbiamo usato la chimica computazionale (DFT). I calcoli hanno suggerito che la formazione dell’intermedio ciclico a 5 membri (prima della migrazione) è favorita, e hanno evidenziato un ruolo cruciale e inaspettato del solvente DCM. Sembra che una molecola di DCM possa interagire specificamente con l’intermedio cationico e il catalizzatore, stabilizzandolo in un modo particolare che facilita poi la migrazione del gruppo alcossi. Questo spiegherebbe perché il DCM funziona così bene rispetto ad altri solventi. È affascinante vedere come anche il solvente, spesso considerato solo un “mezzo”, possa giocare un ruolo così attivo! I calcoli hanno anche aiutato a capire perché ciclopropeni con donatori troppo forti (come il 4-metossifenile) non funzionano: anche se l’apertura iniziale è favorita, i passaggi successivi potrebbero essere sfavoriti o portare ad altre reazioni.

Conclusioni e Prospettive Future

Quindi, cosa abbiamo imparato? Siamo riusciti a sviluppare un metodo nuovo e unico per aprire anelli di ciclopropeni elettron-deficienti tramite un meccanismo SN1, generando intermedi cheteni alchenilici funzionalizzati altamente elettrofili. Questi intermedi non solo potenziano le reazioni [2+n] classiche, permettendo di accedere a strutture come i β-lattami tetra-sostituiti, ma soprattutto svelano per la prima volta la loro capacità di reagire in modalità viniloga [4+n], come dimostrato dalle ciclizzazioni [4+1] e [4+4] per ottenere γ-lattami ossigenati e azocine.

Questa scoperta amplia notevolmente il potenziale sintetico dei sistemi “dehydro” donatore-accettore ciclopropano (DDAC), finora poco esplorati, e potrebbe avere ricadute importanti nella chimica dei cheteni, nella sintesi di eterocicli azotati e nella ricerca di nuovi farmaci. È un bellissimo esempio di come, studiando la reattività fondamentale di molecole apparentemente semplici, possiamo scoprire percorsi inaspettati e aprire nuove strade per costruire molecole complesse e utili. La ricerca continua, e chissà quali altre sorprese ci riserveranno questi affascinanti piccoli anelli!

Fonte: Springer