Antracicline e Cuore: Paura a Lungo Termine? Nuove Scoperte dai MicroRNA

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che tocca da vicino molte donne che hanno combattuto o stanno combattendo contro il cancro al seno in stadio iniziale: l’impatto a lungo termine delle antracicline sul cuore. So che può suonare un po’ tecnico, ma cercherò di renderlo il più chiaro e interessante possibile, perché riguarda la salute di tante persone.

Le antracicline, come la famosa Doxorubicina (approvata fin dal 1974!), sono state e sono tuttora un’arma potentissima nella chemioterapia contro diversi tipi di cancro, incluso quello al seno. Hanno salvato innumerevoli vite, e questo è un dato di fatto indiscutibile. Però, come spesso accade con le terapie potenti, c’è un “ma”. Ed è un “ma” che riguarda il nostro motore più importante: il cuore.

Il Dilemma: Curare il Cancro, Proteggere il Cuore

Da tempo sappiamo che le antracicline possono avere effetti collaterali sul cuore, un fenomeno che chiamiamo cardiotossicità. In passato, si parlava di cardiotossicità indotta da antracicline (AIC), ma oggi, con definizioni più aggiornate (come quelle della Società Internazionale di Cardio-Oncologia del 2022), usiamo il termine più ampio “disfunzione cardiaca correlata alla terapia oncologica” (CTRCD). Il rischio c’è, soprattutto per chi sopravvive a un cancro diagnosticato presto e ha davanti a sé molti anni di vita.

La preoccupazione principale è che questi farmaci possano causare un danno cardiaco che si manifesta anche a distanza di anni dalla fine della terapia. Si parla di un possibile indebolimento del muscolo cardiaco, misurato spesso con un parametro chiamato Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (LVEF), che in parole povere ci dice quanto “forte” pompa il sangue il nostro ventricolo sinistro. Un calo significativo di questo valore, o la comparsa di sintomi come l’insufficienza cardiaca, sono campanelli d’allarme.

Negli anni, le dosi di antracicline sono state ottimizzate e limitate proprio per ridurre questo rischio, ma la domanda rimane: qual è l’impatto reale a lungo termine con i protocolli attuali? E soprattutto, possiamo prevedere chi è più a rischio e magari intervenire prima?

La Nostra Indagine: Uno Sguardo Approfondito nel Tempo

È qui che entra in gioco il nostro studio. Abbiamo deciso di seguire nel tempo un gruppo di donne (precisamente 227 all’inizio, poi 194 analizzate nel dettaglio) con cancro al seno in stadio I-III, trattate con antracicline tra il 2007 e il 2012. Volevamo capire cosa succede al loro cuore non solo subito dopo la chemio, ma anche a distanza di molti anni.

Abbiamo fatto così:

• Abbiamo misurato la funzione cardiaca con l’ecocardiogramma prima dell’inizio della terapia e 12 settimane dopo la fine del trattamento con antracicline.
• Abbiamo seguito queste pazienti per un periodo mediano di ben 11 anni, registrando eventuali eventi cardiovascolari.
• Su un sottogruppo di pazienti asintomatiche (circa il 24%), abbiamo effettuato una valutazione cardiaca molto approfondita a distanza di anni, utilizzando la Risonanza Magnetica Cardiaca (CMR), considerata oggi il gold standard per valutare la struttura e la funzione del cuore.
• E qui viene il bello: abbiamo anche analizzato dei minuscoli “messaggeri” presenti nel sangue, chiamati microRNA (miRNA), in diversi momenti dopo l’inizio della terapia. L’idea era vedere se questi miRNA potessero darci indizi precoci su un eventuale danno cardiaco, ancor prima che fosse visibile con altri metodi.

L’età media delle partecipanti alla diagnosi era di 50 anni, e la dose cumulativa media di Doxorubicina era relativamente contenuta (circa 223 mg/m²), in linea con le attuali raccomandazioni per limitare la tossicità.

Risultati Sorprendenti: Calo Iniziale, Ma Pochi Problemi a Lungo Termine

Cosa abbiamo scoperto? Beh, una cosa interessante è emersa subito: circa un terzo delle partecipanti (il 32.9%) ha mostrato un calo iniziale della LVEF di almeno il 10% già 12 settimane dopo la fine delle antracicline. Questo dato, basato sulle definizioni di cardiotossicità usate all’epoca, poteva sembrare preoccupante.

Ma ecco la notizia più importante: seguendo queste donne per oltre un decennio, abbiamo visto che l’incidenza di eventi cardiovascolari sintomatici gravi, riconducibili alla definizione di CTRCD, è stata molto bassa. Solo 9 pazienti su 194 (il 4.6%) hanno riportato eventi compatibili con la CTRCD nel lungo periodo (come insufficienza cardiaca o aritmie non fatali). E la maggior parte di questi eventi si è verificata più di otto anni dopo la fine della terapia. Addirittura, solo una paziente ha sviluppato insufficienza cardiaca sintomatica subito dopo la terza dose di antracicline, ma poi è migliorata con le cure adeguate.

Questo ci dice che, nonostante un possibile “stress” cardiaco iniziale rilevabile con l’eco, il rischio di sviluppare problemi cardiaci sintomatici gravi a lungo termine, con le dosi limitate di antracicline usate oggi, sembra essere contenuto.

La Risonanza Magnetica Conferma: Cuori Generalmente in Forma

E la Risonanza Magnetica Cardiaca (CMR) cosa ci ha detto? Abbiamo invitato 47 partecipanti asintomatiche (alcune con il calo iniziale di LVEF, altre senza) a sottoporsi a questo esame super dettagliato a distanza di circa 12 anni dalla terapia.

I risultati sono stati davvero rassicuranti. Praticamente nessuna differenza significativa nei parametri chiave della CMR (come LVEF, volumi ventricolari, massa cardiaca, funzione del ventricolo destro, T1 mapping e persino lo strain, una misura più sensibile della deformazione muscolare) tra chi aveva avuto il calo iniziale di LVEF e chi no. La LVEF media misurata con la CMR era intorno al 60% in entrambi i gruppi, un valore considerato normale per l’età.

Abbiamo trovato qualche piccola cicatrice (scar) nel muscolo cardiaco in alcune pazienti (1 nel gruppo con calo LVEF iniziale, 5 nel gruppo senza), ma si trattava di pattern considerati spesso non specifici e di significato clinico incerto.

In sostanza, anche guardando il cuore con la lente d’ingrandimento della CMR a distanza di anni, non abbiamo trovato segni preoccupanti di danno strutturale o funzionale diffuso, nemmeno in chi aveva mostrato quel calo iniziale della LVEF. Questo rafforza l’idea della sicurezza a lungo termine dell’uso di antracicline a dosi controllate.

MicroRNA: Messaggeri Precoci di Stress Cardiaco?

E i microRNA? Questa è forse la parte più innovativa dello studio. I miRNA sono piccole molecole di RNA che regolano l’espressione dei geni e possono essere rilasciate nel sangue quando le cellule subiscono un danno o uno stress. L’idea è che potrebbero funzionare come biomarcatori precocissimi di cardiotossicità.

Abbiamo analizzato il profilo di centinaia di miRNA nel sangue delle pazienti a 3 settimane dalla prima dose di antracicline (usando una tecnologia chiamata NanoString) e poi abbiamo validato alcuni miRNA specifici con un’altra tecnica (RT-PCR) a 6 settimane.

Abbiamo trovato cose molto interessanti! In particolare, due miRNA, miR-16-5p e miR-1-3p, hanno mostrato livelli significativamente diversi tra le pazienti che avrebbero poi sviluppato il calo iniziale di LVEF ≥10% (i nostri “casi”) e quelle che non l’avrebbero sviluppato (i “controlli”).

La cosa curiosa è che il pattern di espressione cambiava a seconda del momento dell’analisi:

• A 3 settimane, altri miRNA sembravano più significativi (come miR-16-5p, che tendeva ad aumentare nei casi).
• A 6 settimane, invece, abbiamo visto che miR-16-5p era significativamente più basso nei casi rispetto ai controlli, mentre miR-1-3p era significativamente più alto nei casi rispetto ai controlli (e rispetto al loro stesso livello basale).

Queste “dinamiche” temporali nell’espressione dei miRNA sono affascinanti. Suggeriscono che il cuore subisce effettivamente uno stress biochimico molto precoce dopo l’esposizione alle antracicline, e questi miRNA ne sono la spia. miR-1-3p è noto per essere coinvolto nello sviluppo e rimodellamento cardiaco, mentre miR-16-5p sembra legato allo stress cellulare e all’apoptosi (morte cellulare programmata) nei cardiomiociti.

Quindi, anche se la funzione cardiaca misurata con la CMR a lungo termine appare buona, i miRNA ci confermano che qualcosa a livello cellulare succede subito dopo la terapia.

Tiriamo le Somme: Cosa Portiamo a Casa?

Questo studio ci lascia con alcuni messaggi chiave, secondo me molto importanti:

1. Basso Rischio a Lungo Termine: Nonostante le preoccupazioni storiche, l’incidenza di problemi cardiaci sintomatici gravi (CTRCD) a lungo termine dopo terapia con antracicline a dosi limitate per cancro al seno iniziale sembra essere molto bassa (meno del 5% nel nostro studio dopo 11 anni).
2. Rassicurazioni dalla CMR: I risultati della Risonanza Magnetica Cardiaca, effettuata a distanza di anni su pazienti asintomatiche, sono stati ampiamente nella norma, anche in chi aveva mostrato un calo iniziale della funzione cardiaca. Questo supporta la sicurezza a lungo termine di questi trattamenti.
3. MiRNA come Spie Precoci: I microRNA, in particolare miR-1-3p e miR-16-5p, mostrano cambiamenti dinamici precoci nel sangue delle pazienti che subiscono un iniziale stress cardiaco da antracicline. Questo ci dà preziose informazioni biologiche su cosa succede a livello cellulare, anche se forse, al momento, non cambia la gestione clinica standard, visti i buoni risultati a lungo termine.

Certo, il nostro studio ha delle limitazioni (è stato fatto in un solo centro, le definizioni di cardiotossicità sono cambiate nel tempo, non avevamo una CMR basale per confronto, ecc.), ma i risultati sono comunque incoraggianti.

Credo che queste scoperte possano aiutare medici e pazienti a gestire con più fiducia il trattamento del cancro al seno, bilanciando l’efficacia della terapia con la consapevolezza dei potenziali rischi cardiaci, che sembrano però essere più contenuti di quanto si temesse in passato, almeno con i protocolli attuali. La ricerca sui miRNA, poi, apre finestre affascinanti sulla biologia della cardiotossicità.

Spero che questo viaggio nella ricerca vi sia stato utile! Alla prossima!

Fonte: Springer