Un Anticorpo Rivoluzionario: Come Stiamo Riprogrammando il Metabolismo dei Tumori per Sconfiggerli!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi entusiasma particolarmente, un’avventura scientifica che potrebbe davvero cambiare le carte in tavola nella lotta contro il cancro. Immaginate di poter colpire i tumori non solo direttamente, ma anche andando a modificare il loro “carburante” e, contemporaneamente, risvegliando le nostre difese immunitarie. Sembra fantascienza? Beh, forse non più così tanto!

Il Lattato: Amico dei Tumori, Nemico Nostro

Partiamo da un concetto chiave: il metabolismo del lattato. Le cellule tumorali, piccole furbacchione, hanno un modo tutto loro di nutrirsi e crescere, spesso producendo grandi quantità di acido lattico. Questo processo, noto come effetto Warburg, non solo fornisce energia al tumore, ma crea anche un ambiente acido che lo protegge e, peggio ancora, sopprime il nostro sistema immunitario. Pensate al lattato come a una sorta di scudo e benzina per il tumore. Le cellule immunitarie, come i nostri soldati linfociti T, faticano a operare in questo ambiente ostile, e alcune, come le cellule T regolatorie (Tregs), ne traggono addirittura vantaggio per aiutare il tumore a proliferare. Un bel problema, vero?

Per gestire questo flusso di lattato, le cellule tumorali usano delle speciali “porte” chiamate trasportatori di monocarbossilati, o MCT. In particolare, MCT1 e MCT4 sono cruciali: MCT1 gestisce sia l’ingresso che l’uscita del lattato, mentre MCT4 si occupa principalmente dell’espulsione. Bloccare queste porte sembra una buona idea, e infatti ci sono stati tentativi con inibitori specifici di MCT1. Il guaio? Spesso i tumori diventano resistenti perché aumentano la produzione di MCT4. Servirebbe qualcosa che li blocchi entrambi.

Basigin: Il Regista Nascosto e il Nostro Bersaglio

Qui entra in gioco una proteina chiamata Basigin (BSG), o CD147. Questa proteina è una sorta di “chaperone” per MCT1 e MCT4: li aiuta a posizionarsi correttamente sulla membrana cellulare e a funzionare a dovere. Senza Basigin, o se la sua interazione con gli MCT viene disturbata, questi trasportatori non funzionano bene e il tumore fa più fatica a sopravvivere. Ecco perché diversi anticorpi anti-Basigin sono già in fase di sviluppo, con risultati promettenti in tumori difficili come quello del pancreas e del fegato.

La domanda che ci siamo posti è stata: come agisce esattamente Basigin sui suoi partner? E come funzionano davvero questi anticorpi anti-Basigin? Capirlo è fondamentale per migliorare queste terapie. E qui, signore e signori, arriva la parte più eccitante della nostra ricerca.

Abbiamo scoperto che Basigin, di per sé, potenzia l’attività di MCT1 e MCT4. È un modulatore positivo. Ma cosa succederebbe se potessimo “convincere” Basigin a fare il contrario? Abbiamo quindi sviluppato un anticorpo monoclonale, che abbiamo chiamato 6E7F1, con un obiettivo ambizioso: trasformare Basigin da alleato dei trasportatori a loro nemico, un modulatore negativo!

L’Anticorpo 6E7F1: Un Sabotatore del Metabolismo Tumorale

Ebbene, ci siamo riusciti! Il nostro anticorpo 6E7F1 si lega a Basigin e, incredibilmente, lo trasforma in un modulatore negativo sia per MCT1 che per MCT4. Questo significa che l’anticorpo, agendo su Basigin, riesce a sopprimere il trasporto di lattato. Abbiamo visto che 6E7F1 riduce la vitalità delle cellule tumorali in laboratorio (in vitro) e rallenta la crescita dei tumori in topi immunocompromessi.

Ma non è finita qui. La vera chicca è che l’anticorpo 6E7F1 fa molto di più: attiva la risposta immunitaria! Lo abbiamo osservato sia in topi immunocompetenti (cioè con un sistema immunitario funzionante) sia in organoidi derivati da pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC-PDOs). Questi organoidi sono come dei “mini-tumori” coltivati in laboratorio direttamente dal tessuto del paziente, uno strumento potentissimo per testare nuove terapie.

L’anticorpo, riducendo il trasporto di lattato, sembra togliere quello “scudo” acido che proteggeva il tumore e che addormentava le nostre difese. Infatti, abbiamo visto che il trattamento con 6E7F1 aumenta la proporzione di cellule T CD8+ citotossiche (i nostri “killer” anti-tumore) e di cellule dendritiche (che “istruiscono” i linfociti T), mentre riduce le cellule T regolatorie (Tregs) che aiutano il tumore. Insomma, un vero e proprio risveglio del sistema immunitario!

Come Funziona Esattamente? Uno Sguardo da Vicinissimo

Per capire il meccanismo d’azione a livello molecolare, abbiamo usato tecniche sofisticatissime come la crio-microscopia elettronica (cryo-EM) e simulazioni di dinamica molecolare. È come avere degli occhiali super potenti per vedere le proteine al lavoro! Abbiamo scoperto che Basigin ha due domini extracellulari (chiamati Ig1 e Ig2) e un dominio transmembrana. Il nostro anticorpo 6E7F1 si lega specificamente al dominio Ig2 di Basigin.

Le nostre analisi hanno rivelato che il dominio Ig2 e il dominio transmembrana di Basigin regolano l’attività di MCT1 attraverso un meccanismo allosterico (cioè, agendo su un sito diverso da quello di legame del lattato). L’anticorpo 6E7F1 cosa fa? Riduce la flessibilità del dominio Ig2 di Basigin, come se lo “congelasse” un po’, e indebolisce le interazioni tra il dominio transmembrana di Basigin e MCT1. Il risultato è che la velocità con cui MCT1 trasporta il lattato diminuisce drasticamente.

È interessante notare che il nostro anticorpo 6E7F1, originariamente sviluppato contro la Basigin murina, funziona anche su quella umana, il che è un’ottima notizia per la sua potenziale applicazione clinica. Inoltre, l’effetto inibitorio di 6E7F1 è paragonabile a quello di AZD3965, un noto inibitore di MCT1, ma con il vantaggio che 6E7F1 agisce indirettamente su entrambi, MCT1 e MCT4, grazie al suo legame con Basigin.

Risultati Promettenti negli Organoidi Tumorali (NSCLC-PDOs)

Come accennavo, abbiamo testato 6E7F1 su organoidi derivati da quattro pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Questi PDOs mantengono le caratteristiche genetiche e morfologiche del tumore originale, rendendoli un modello preclinico molto affidabile. Ebbene, tutti i NSCLC-PDOs si sono dimostrati più sensibili al nostro anticorpo 6E7F1 rispetto ad altri inibitori che colpiscono solo MCT1 (AZD3965), solo MCT4 (VB124) o la produzione di lattato (GSK2837808A, un inibitore di LDHA). Questo suggerisce che bloccare simultaneamente il trasporto di lattato attraverso MCT1 e MCT4, modulando Basigin, è una strategia superiore.

Abbiamo anche co-coltivato questi organoidi con cellule T per studiare l’impatto sull’immunità tumorale, concentrandoci sui profili metabolici. Il trattamento combinato di 6E7F1 con un anticorpo anti-PD-1 (un tipo di immunoterapia già in uso) ha mostrato effetti sinergici, causando una significativa morte delle cellule tumorali negli organoidi. Analizzando le singole cellule, abbiamo visto che il trattamento con 6E7F1 riduceva i livelli di trascrizione di SLC16A1 (il gene per MCT1) e SLC16A3 (il gene per MCT4) nelle cellule epiteliali degli organoidi.

Ma le scoperte non finiscono qui! Il trattamento con 6E7F1 ha indotto profonde alterazioni nelle vie metaboliche degli organoidi, in particolare nel metabolismo degli sfingolipidi. Geni chiave in questa via sono risultati down-regolati. Questo è interessante perché componenti come la sfingosina-1-fosfato (S1P) e la ceramide regolano il destino cellulare, e modulare questo equilibrio è una strategia esplorata in trial clinici anti-cancro. Inoltre, abbiamo osservato una significativa riduzione dell’espressione di MCCC2, un enzima legato a processi oncogenici in diversi tumori. Questi dati suggeriscono che 6E7F1 esercita il suo effetto anti-tumorale influenzando anche il metabolismo della leucina e le vie degli acidi grassi/lipidi.

Un Sistema Immunitario Potenziato

Analizzando le cellule T nelle co-colture, abbiamo visto che il trattamento con 6E7F1 (da solo o in combinazione con l’anti-PD-1) portava a un aumento dell’espressione di geni come IFNG, CCL4 e XCL1 nelle cellule T CD8+. L’IFNγ (interferone gamma) e XCL1, secreti dalle cellule T CD8+, suggeriscono che il nostro anticorpo potrebbe migliorare la presentazione dell’antigene e la sua captazione da parte delle cellule T, promuovendo un’immunità citotossica adattativa più forte. Abbiamo anche osservato un aumento dell’espressione degli antigeni HLA di classe II nelle cellule T CD4+, un fattore positivo per l’efficacia delle immunoterapie. Infine, 6E7F1 ha ridotto la popolazione di cellule T CD4+TNFRSF8+ e di cellule Tregs, entrambe note per il loro ruolo nel favorire l’evasione tumorale.

Prospettive Future: Una Nuova Speranza

Questi risultati sono davvero incoraggianti! Dimostrano che un anticorpo anti-Basigin può agire come un doppio inibitore di MCT1 e MCT4, colpendo il metabolismo del tumore e, allo stesso tempo, potenziando la risposta immunitaria. La capacità di modulare un “bersaglio comune” come Basigin, condiviso da più trasportatori, apre la strada a nuove strategie terapeutiche.

L’anticorpo 6E7F1 potrebbe avere un grande potenziale nel trattamento di tumori con alta espressione di Basigin, come il carcinoma adrenocorticale, l’epatocarcinoma, l’adenocarcinoma polmonare, pancreatico, il colangiocarcinoma e altri. Certo, Basigin è espresso anche in tessuti normali, quindi gli effetti off-target andranno attentamente considerati. Ma la combinazione sinergica con l’immunoterapia anti-PD-1 è particolarmente promettente, e suggerisce che futuri anticorpi bispecifici (che legano due bersagli contemporaneamente, ad esempio Basigin e PD-1) potrebbero migliorare ulteriormente i risultati per i pazienti.

La profilazione metabolica degli organoidi derivati da pazienti e delle cellule immunitarie infiltranti il tumore, come abbiamo iniziato a fare, potrà rivelare vulnerabilità specifiche del paziente, guidando strategie terapeutiche personalizzate. È un campo in rapida evoluzione, e sono convinto che approcci come questo, che integrano la modulazione del metabolismo tumorale con l’immunoterapia, rappresentino una frontiera entusiasmante nella ricerca sul cancro. Incrociamo le dita e continuiamo a lavorare sodo!

Fonte: Springer