Anticorpi COVID: La Verità Nascosta tra Vaccino CoronaVac, Infezione e Varianti Maledette!

Un Viaggio nel Cuore della Risposta Immunitaria

Amici, preparatevi per un’immersione affascinante nel mondo, a volte un po’ ingarbugliato, della nostra risposta immunitaria al SARS-CoV-2, il virus che ci ha tenuto compagnia (non sempre gradita) negli ultimi anni. Come sapete, quando il nostro corpo incontra un intruso, come un virus o un batterio, o quando riceviamo un vaccino, si scatena una vera e propria task force di difesa. Tra i protagonisti di questa battaglia ci sono loro: gli anticorpi.

Gli Eroi della Nostra Difesa: Conosciamo gli Anticorpi

Ma non tutti gli anticorpi sono uguali, un po’ come in una squadra di calcio dove c’è il portiere, i difensori e gli attaccanti. Nel caso del SARS-CoV-2, ci siamo concentrati su alcuni tipi specifici:

• Anticorpi bloccanti RBD-ACE2: Immaginateli come dei super body-guard che impediscono fisicamente al virus (in particolare alla sua porzione chiamata RBD, Receptor-Binding Domain) di agganciarsi alla porta d’ingresso delle nostre cellule (il recettore ACE2). Se il virus non entra, non può fare danni! Questi sono gli anticorpi “funzionali” per eccellenza, quelli che neutralizzano il nemico.
• Anticorpi anti-Spike: Questi riconoscono la proteina Spike, la famosa “corona” del coronavirus. Sono importanti, ma non tutti quelli che legano la Spike sono capaci di bloccare l’infezione. Alcuni sono più “generici”.
• Anticorpi IgG anti-RBD: Sono una classe specifica di anticorpi (le Immunoglobuline G) che legano la regione RBD della Spike. Anche qui, il fatto che leghino non significa automaticamente che blocchino l’entrata del virus.

Capire la relazione tra questi diversi tipi di anticorpi è fondamentale. Perché? Perché se potessimo dire “Ok, hai tot anticorpi che legano la Spike, quindi sei protetto”, sarebbe tutto più semplice. Ma la realtà, come vedremo, è un po’ più sfumata.

La Nostra Indagine: Vaccinati con CoronaVac vs. Pazienti COVID-19 in Thailandia

Nel nostro studio, abbiamo messo sotto la lente d’ingrandimento due gruppi di persone in Thailandia: 111 individui vaccinati con due dosi di CoronaVac (un vaccino a virus inattivato) e 111 pazienti che avevano contratto il COVID-19. Volevamo capire come si comportassero i loro anticorpi nel tempo, soprattutto quelli bloccanti, e se ci fosse una buona correlazione con gli altri tipi di anticorpi, quelli che semplicemente “legano” il virus o sue parti.

Abbiamo prelevato campioni di sangue prima della vaccinazione (per il gruppo dei vaccinati) e poi a 14 e 28 giorni dalla seconda dose. Per i pazienti COVID, i prelievi sono stati fatti all’inizio dell’infezione e poi a 14 e 28 giorni. E non ci siamo limitati al virus originale, quello di Wuhan! Abbiamo testato la capacità degli anticorpi di affrontare anche diverse varianti, incluse le temibili Omicron e le sue “sorelle” come JN.1 e KP.2, che continuano a evolversi e a darci del filo da torcere.

Risultati nei Vaccinati con CoronaVac: Un Picco e Poi?

Cosa abbiamo scoperto? Beh, dopo la vaccinazione con CoronaVac, i livelli di tutti e tre i tipi di anticorpi (bloccanti, anti-Spike e IgG anti-RBD) sono aumentati, come ci si aspetterebbe. Evviva! Però, c’è un “ma”: questi livelli sono calati abbastanza rapidamente, già entro un mese dalla seconda dose. Un po’ come un fuoco d’artificio: bello intenso, ma di breve durata. In particolare, l’attività neutralizzante contro tutte le varianti di SARS-CoV-2 è rimasta sotto la soglia considerata protettiva per 28 giorni dopo la vaccinazione con CoronaVac.

E le correlazioni? A 14 giorni dalla seconda dose, c’era una correlazione moderata tra gli anticorpi bloccanti e quelli anti-Spike per le varianti non-Omicron. Insomma, chi aveva più anticorpi anti-Spike tendeva ad avere anche più anticorpi bloccanti. Ma a 28 giorni, questa correlazione si era indebolita parecchio. Ancora più interessante, la correlazione tra gli anticorpi bloccanti e gli IgG anti-RBD (quelli che legano la regione RBD) è risultata debole in tutti i momenti analizzati. Questo ci suggerisce una cosa importante: misurare solo gli anticorpi che “legano” potrebbe non essere un indicatore affidabile della reale capacità di “neutralizzare” il virus, almeno con questo vaccino e in questo lasso di tempo.

Un altro dato cruciale: la situazione era ancora più complessa con le varianti Omicron. Le correlazioni erano generalmente più deboli contro queste varianti rispetto al ceppo originale o ad altre varianti non-Omicron. Addirittura, a 28 giorni non c’era quasi nessuna correlazione per il gruppo Omicron. Sembra che Omicron sia particolarmente brava a sfuggire ai nostri scudi!

Risultati nei Pazienti COVID-19: Una Risposta Più Robusta e Duratura

Passiamo ora ai pazienti che hanno avuto il COVID-19. Qui la storia è un po’ diversa. I livelli di anticorpi sono aumentati dopo l’infezione e, soprattutto, sono rimasti elevati più a lungo rispetto ai vaccinati con CoronaVac. Una difesa più persistente, insomma. È interessante notare che i pazienti COVID-19 non vaccinati mostravano livelli di anticorpi bloccanti significativamente più alti rispetto ai vaccinati con CoronaVac sia all’inizio dello studio che a 28 giorni, suggerendo che l’infezione naturale da sola induce un’immunità più forte rispetto a due dosi di vaccino CoronaVac.

Anche le correlazioni hanno mostrato un andamento interessante. Tra anticorpi bloccanti e anti-Spike, la correlazione era forte per le varianti non-Omicron già a 14 giorni dall’infezione, e diventava ancora più forte a 28 giorni. Per le varianti Omicron, la correlazione a 14 giorni era più debole, ma si rafforzava significativamente a 28 giorni. Come se la risposta immunitaria, con più tempo a disposizione, si “affinasse” e producesse anticorpi anti-Spike più “efficaci” nel bloccare il virus. Tuttavia, anche nei pazienti COVID-19, la correlazione tra anticorpi bloccanti e IgG anti-RBD è rimasta bassa. Questo rafforza l’idea che non tutti gli anticorpi che legano sono neutralizzanti.

Molti di questi pazienti (l’84.7%) avevano quella che chiamiamo “immunità ibrida”, ovvero erano stati vaccinati (con vari tipi di vaccini, inclusi CoronaVac, vettori virali o mRNA, o combinazioni eterologhe) e poi si erano infettati (principalmente con Delta o Omicron, che erano le varianti dominanti durante il periodo dello studio). Questa combinazione sembra conferire una risposta immunitaria particolarmente vigorosa, con livelli di anticorpi bloccanti e anti-Spike marcatamente elevati in questi pazienti “breakthrough” rispetto ai non vaccinati.

Perché Queste Differenze e Cosa Implica Tutto Ciò?

Vi starete chiedendo: perché questa differenza tra vaccinati con CoronaVac e pazienti COVID-19? E perché gli anticorpi IgG anti-RBD non sembrano predire bene la capacità di blocco?

Beh, ci sono diverse ragioni. Il vaccino CoronaVac utilizza un virus intero inattivato con adiuvanti. Questo tipo di vaccino può indurre una risposta immunitaria, ma forse meno “mirata” o duratura per quanto riguarda gli anticorpi neutralizzanti specifici rispetto a un’infezione naturale, che espone il corpo a una maggiore quantità e varietà di antigeni virali per un periodo più lungo. L’infezione naturale, infatti, scatena una risposta immunitaria più ampia e complessa, coinvolgendo anche altre armi come i linfociti T (CD4 e CD8), le cellule Natural Killer e le cellule B della memoria. L’esposizione prolungata all’antigene durante l’infezione, che può durare giorni o settimane, porta a un’attivazione immunitaria sostenuta.

Il fatto che gli anticorpi IgG anti-RBD non correlino bene con l’attività di blocco ci dice che non basta contare quanti anticorpi legano una parte del virus. Bisogna vedere se sono quelli “giusti”, quelli che effettivamente impediscono l’infezione. È come avere tanti soldati, ma se non sanno usare le armi giuste nel punto giusto, l’efficacia è ridotta. Gli anticorpi IgG possono legare molteplici epitopi (piccole porzioni) sull’RBD, ma solo alcuni di questi legami impediranno l’interazione con ACE2. Inoltre, diverse sottoclassi di IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) hanno capacità neutralizzanti variabili, e i test ELISA standard misurano le IgG totali senza distinguerle.

I nostri risultati, amici miei, hanno implicazioni importanti:

• Sottolineano la natura temporanea dell’immunità indotta da due dosi di CoronaVac, suggerendo la necessità di dosi di richiamo (booster) per mantenere una protezione adeguata. Studi precedenti hanno mostrato che tre dosi di CoronaVac suscitano risposte anticorpali e cellulari (linfociti T) più ampie.
• Evidenziano l’importanza di vaccini adattati alle varianti. Se la risposta è meno efficace contro Omicron, servono vaccini che “insegnino” al nostro sistema immunitario a riconoscere meglio queste nuove forme del virus. L’OMS, infatti, ora raccomanda di includere il lignaggio JN.1 nelle formulazioni vaccinali.
• Ci ricordano che, sebbene i test che misurano gli anticorpi leganti (come l’ELISA per IgG anti-RBD o l’ECLIA per anti-Spike totali) siano utili e più semplici da eseguire, potrebbero non raccontarci tutta la storia sulla protezione funzionale. I test di neutralizzazione surrogata del virus (come l’sVNT che abbiamo usato, che ha dimostrato una forte correlazione con i test di neutralizzazione con virus vivo) restano cruciali per capire la vera capacità di “disarmare” il virus. Non tutti gli anticorpi anti-Spike possono neutralizzare le varianti di SARS-CoV-2.
• L’immune imprinting potrebbe giocare un ruolo: la vaccinazione con ceppi ancestrali potrebbe limitare l’efficacia degli anticorpi neutralizzanti contro le varianti emergenti.

È anche importante considerare il contesto: i pazienti COVID-19 arruolati avevano una mediana di 1 giorno di ricovero, e trattamenti come i corticosteroidi (usati per ridurre la mortalità nei casi gravi) potrebbero modulare la risposta anticorpale. La risposta immunitaria, inoltre, impiega alcuni giorni post-infezione per maturare completamente.

Limitazioni e Prospettive Future

Come ogni studio, anche il nostro ha delle limitazioni. Ad esempio, il calo dei partecipanti nel tempo, le politiche di isolamento domiciliare e le difficoltà di spostamento. Non abbiamo incluso individui con tre dosi di CoronaVac o con vaccini bivalenti. Inoltre, le tempistiche per i vaccinati e i pazienti COVID non sono direttamente confrontabili, dato che i vaccinati erano esposti solo al vaccino basato sul ceppo ancestrale, mentre molti pazienti avevano infezioni da Omicron post-vaccinazione. Non abbiamo valutato la risposta delle cellule B della memoria o dei linfociti T, aspetti cruciali per l’immunità a lungo termine.

Studi futuri dovrebbero esplorare queste risposte cellulari e diversi regimi vaccinali. La ricerca su modelli animali, come i criceti siriani, sta aiutando a generare sieri specifici per le varianti, rivelando una notevole diversità antigenica tra le sottovarianti di Omicron, il che è in linea con i nostri risultati.

In Conclusione: Una Ricerca Continua per Sconfiggere il Virus

Insomma, il nostro viaggio nel mondo degli anticorpi anti-SARS-CoV-2 ci mostra un quadro complesso e dinamico. La battaglia contro questo virus è un continuo gioco di adattamento, sia da parte sua che da parte nostra. Comprendere a fondo le correlazioni temporali tra i diversi tipi di anticorpi e la loro persistenza è essenziale per affinare le strategie vaccinali, per interpretare correttamente i livelli anticorpali e, in definitiva, per proteggerci meglio dalle future ondate e varianti. La ricerca non si ferma, e ogni studio come questo aggiunge un tassello importante al grande puzzle della nostra immunità, informazioni cruciali anche per rispondere a nuove future pandemie.

Fonte: Springer