Androgeni e Alzheimer Maschile: Meno Ormoni, Meno Infiammazione… Ma il Cervello Non Migliora?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di affascinante che sta emergendo nel campo della ricerca sull’Alzheimer, qualcosa che tocca da vicino la metà maschile della popolazione. Sapete, si parla tanto del ruolo degli estrogeni e del loro calo nelle donne come fattore di rischio per l’Alzheimer, ma che dire degli androgeni, come il testosterone, negli uomini? È una domanda che ci siamo posti e che ci ha portato a indagare più a fondo.

L’Alzheimer, come ben sappiamo, è una malattia neurodegenerativa devastante, caratterizzata dall’accumulo di placche di proteina beta-amiloide (Aβ), grovigli neurofibrillari e una progressiva perdita neuronale. Un attore chiave in questo dramma cellulare è la neuroinfiammazione, un processo guidato principalmente dalle cellule gliali del cervello: la microglia e gli astrociti. Queste cellule, normalmente guardiane del nostro sistema nervoso centrale, possono “attivarsi” in risposta a segnali di pericolo, come le placche Aβ, rilasciando molecole infiammatorie. Se da un lato questo è un meccanismo di difesa, un’infiammazione cronica e sregolata può finire per danneggiare i neuroni stessi, peggiorando la situazione.

Il Mistero degli Androgeni e del Cervello Maschile

Mentre il legame tra estrogeni e Alzheimer femminile è abbastanza studiato, l’impatto della deprivazione di androgeni sulla patologia negli uomini, specialmente riguardo alla neuroinfiammazione, è rimasto un po’ nell’ombra. Alcuni studi suggeriscono che uomini con Alzheimer abbiano livelli più bassi di testosterone, altri che la terapia di deprivazione androgenica (ADT) usata per il cancro alla prostata possa aumentare il rischio di demenza, ma i risultati sono contrastanti e la questione è tutt’altro che risolta.

C’era bisogno di capire meglio cosa succede a livello cellulare e molecolare. Per questo, abbiamo intrapreso uno studio focalizzato proprio sugli effetti a lungo termine della mancanza di androgeni sulla patologia stile-Alzheimer, sulla neuroinfiammazione e sulla funzione cognitiva in modelli animali maschili.

Una Scoperta Iniziale: Il Recettore degli Androgeni si Fa Discreto

La prima cosa interessante che abbiamo notato, analizzando tessuti cerebrali umani post-mortem, è stata una riduzione significativa dei livelli di espressione del gene per il recettore degli androgeni (AR) nel precuneo (un’area cerebrale colpita precocemente dall’Alzheimer) di pazienti maschi con patologia di Alzheimer lieve, rispetto ai controlli sani. Nelle donne, invece, non abbiamo visto questa differenza.

Questo ci ha incuriosito. Siamo andati a vedere cosa succedeva nei nostri topi modello per l’Alzheimer, i cosiddetti topi AppNL-G-F/NL-G-F (che chiameremo semplicemente topi App), i quali sviluppano placche amiloidi in modo simile agli umani. Ebbene, anche qui abbiamo trovato qualcosa di simile: mentre nel cervello intero non c’erano grandi differenze, quando abbiamo isolato specificamente le cellule della microglia (le principali cellule immunitarie del cervello) dai topi App maschi, abbiamo visto che esprimevano meno recettore AR rispetto alla microglia dei topi sani (wild-type, WT). Sembra quasi che la presenza della patologia di Alzheimer influenzi l’espressione di questo recettore proprio nelle cellule chiave dell’infiammazione cerebrale maschile.

L’Esperimento Chiave: Togliere gli Androgeni ai Topi App

A questo punto, la domanda era: cosa succede se togliamo sistemicamente gli androgeni a questi topi App maschi per un lungo periodo? Per scoprirlo, abbiamo preso topi App e topi WT di 4 mesi e li abbiamo divisi in due gruppi: uno ha subito un’operazione fittizia (Sham), l’altro la castrazione (Cast), che elimina la fonte principale di androgeni. Li abbiamo poi lasciati invecchiare fino a 18 mesi, un’età in cui la patologia stile-Alzheimer è ben sviluppata in questo modello. A quel punto, abbiamo valutato la loro funzione cognitiva, analizzato i loro cervelli per le placche Aβ e l’infiammazione, e studiato l’espressione genica specifica nelle microglia e negli astrociti isolati.

Abbiamo verificato che la castrazione fosse efficace controllando il peso delle vescicole seminali, organi molto sensibili ai livelli di androgeni: nei topi castrati erano praticamente invisibili, confermando la drastica riduzione degli ormoni.

Neuroinfiammazione: Un Effetto Inaspettato

Analizzando l’espressione genica nelle cellule gliali isolate, abbiamo avuto una sorpresa. Nei topi App non castrati (Sham-App), come ci aspettavamo, molti geni legati all’infiammazione erano “accesi” a livelli molto più alti rispetto ai topi sani (Sham-WT). Questo include geni per citochine pro-infiammatorie come Tnf (TNF-alfa) e Il6 (Interleuchina-6) nella microglia, e geni come Socs3 (un regolatore dell’infiammazione) negli astrociti.

Ma ecco la parte interessante: nei topi App che erano stati castrati (Cast-App), i livelli di espressione di Tnf e Il6 nella microglia e di Socs3 negli astrociti erano significativamente più bassi rispetto ai topi App non castrati! È un po’ come dire che togliere gli androgeni a lungo termine ha parzialmente “spento” alcuni interruttori dell’infiammazione nel cervello malato. Questo suggerisce un ruolo potenzialmente pro-infiammatorio degli androgeni in questo specifico contesto patologico, contrariamente a quanto si potrebbe pensare o a quanto osservato in altre condizioni.

Tuttavia, è importante sottolineare che non tutti i geni infiammatori sono stati influenzati. Molti altri marcatori di attivazione microgliale o la capacità fagocitica (misurata dal marcatore CD68) non sono cambiati con la castrazione. Quindi, l’effetto sembra essere specifico per alcuni pathway infiammatori.

Il Colpo di Scena: Patologia e Cognizione Inalterate

A questo punto, ci si potrebbe aspettare che una riduzione dell’infiammazione porti a un miglioramento della patologia Aβ o della funzione cognitiva. E invece no. Quando siamo andati a misurare la quantità di placche amiloidi nel cervello dei topi App castrati e non castrati, non abbiamo trovato nessuna differenza significativa. L’accumulo di Aβ era massiccio in entrambi i gruppi rispetto ai topi sani, ma la castrazione non lo aveva né peggiorato né migliorato. Lo stesso vale per l’attivazione generale della microglia (misurata con il marcatore IBA1) attorno alle placche.

E la memoria? Abbiamo sottoposto i topi al test del labirinto di Barnes, un classico per valutare l’apprendimento spaziale e la memoria dipendenti dall’ippocampo. I topi App, come previsto, mostravano deficit cognitivi rispetto ai topi sani. Ma, ancora una volta, la castrazione a lungo termine non ha modificato significativamente le loro prestazioni. I topi App castrati non erano né migliori né peggiori dei topi App non castrati nei test di memoria e flessibilità cognitiva.

Abbiamo anche controllato i livelli di BACE1, un enzima chiave nella produzione di Aβ, che a volte è influenzato dagli ormoni. Anche in questo caso, nessuna differenza tra topi App castrati e non castrati.

Cosa Significa Tutto Questo?

Quindi, ricapitolando: la mancanza di androgeni a lungo termine sembra ridurre l’espressione di alcuni specifici geni pro-infiammatori nella microglia e negli astrociti dei topi maschi modello per l’Alzheimer. Questo suggerisce che gli androgeni potrebbero avere un ruolo nel “soffiare sul fuoco” dell’infiammazione in questa malattia. Tuttavia, questa modulazione della neuroinfiammazione, almeno nel nostro modello e alle condizioni studiate, non è stata sufficiente per tradursi in un cambiamento misurabile nell’accumulo di placche Aβ o nel declino cognitivo.

Perché questa discrepanza con altri studi che invece avevano visto un peggioramento con la castrazione in altri modelli di topo? Potrebbe dipendere proprio dal modello animale utilizzato. I nostri topi App riproducono principalmente la patologia Aβ precoce, mentre altri modelli (come i 3xTg-AD o APP/PS1 usati in studi precedenti) presentano anche patologia Tau o altre caratteristiche. Forse la risposta del cervello ai cambiamenti ormonali dipende dal tipo specifico di patologia presente. È anche possibile che a 18 mesi di età, la patologia nei nostri topi fosse già così avanzata da aver raggiunto un plateau, rendendo difficile vedere ulteriori cambiamenti indotti dalla castrazione.

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. Ci siamo concentrati sulla neuroinfiammazione, ma non abbiamo esplorato a fondo i possibili effetti diretti degli androgeni sui neuroni, che pure esprimono il recettore AR e sono influenzati da questi ormoni. Inoltre, abbiamo analizzato solo un set limitato di geni: analisi più complete (come la trascrittomica) potrebbero rivelare un quadro più dettagliato. Infine, la castrazione influisce anche su altri ormoni, il cui ruolo non può essere escluso.

Cosa ci riserva il futuro? Sarebbe interessante studiare gli effetti della deprivazione androgenica in momenti diversi della progressione della malattia, magari in fasi più precoci. E resta aperta la grande domanda sull’interazione tra androgeni, neuroinfiammazione e l’altra grande protagonista dell’Alzheimer: la proteina Tau.

In conclusione, il nostro viaggio nel mondo degli androgeni e dell’Alzheimer maschile ci ha mostrato un quadro complesso: questi ormoni sembrano avere un ruolo nel modulare l’infiammazione cerebrale, forse agendo come pro-infiammatori in certe condizioni. Ma, almeno nel contesto del modello App, questo non basta a cambiare il corso della malattia in termini di accumulo di Aβ o declino cognitivo. La strada per capire appieno il legame tra sesso, ormoni e Alzheimer è ancora lunga, ma ogni passo avanti ci avvicina a svelare i meccanismi di questa complessa malattia.

Fonte: Springer