Modelli QT: Basta Linee Rette, Abbracciamo le Curve (e i Ritardi)!

Amici scienziati e curiosi di farmacologia, quante volte ci siamo trovati di fronte a dati che sembravano sussurrarci “c’è di più qui sotto” mentre noi, un po’ per abitudine, un po’ per le linee guida, ci affidavamo al buon vecchio modello lineare? Ecco, oggi voglio chiacchierare con voi proprio di questo: dell’andare oltre il modello lineare nell’analisi della relazione tra concentrazione di un farmaco e l’intervallo QT del nostro cuore. Un tema che mi sta particolarmente a cuore, è il caso di dirlo!

Per chi non lo sapesse, l’intervallo QT è una misura dell’attività elettrica del cuore, e alcuni farmaci possono prolungarlo, il che non è esattamente una buona notizia perché può portare ad aritmie pericolose. Quindi, valutare questo rischio, la cosiddetta “QT liability”, è cruciale nello sviluppo di nuovi medicinali.

Il “Solito Noto”: Il Modello di Regressione Lineare

Tradizionalmente, l’approccio standard, quello che potremmo definire il “white-paper regression model”, si basa su un modello lineare. Immaginate una retta: all’aumentare della concentrazione del farmaco, l’effetto sull’intervallo QT (corretto per il placebo e per il valore basale, il famoso ΔΔQTc) aumenta o diminuisce in modo, appunto, lineare. Semplice, diretto, e spesso funziona. Questo modello assume due cose fondamentali: linearità e assenza di ritardo tra la variazione della concentrazione del farmaco e la variazione dell’effetto sul QT. Insomma, il farmaco agisce subito e in proporzione.

Il problema è che la biologia, ammettiamolo, raramente è così semplice e prevedibile. Cosa succede se la relazione non è una bella retta, ma una curva che prima sale rapidamente e poi si appiattisce? O se l’effetto del farmaco si manifesta con un certo ritardo rispetto al picco di concentrazione nel sangue? Ecco, in questi casi, ostinarsi con il modello lineare potrebbe portarci a conclusioni non del tutto accurate, se non fuorvianti.

Perché Guardare Oltre la Linearità?

La verità è che le relazioni non lineari tra concentrazione ed effetto QT esistono eccome! Pensiamo ai modelli Emax, dove l’effetto raggiunge un plateau massimo anche se la concentrazione continua a salire, o ai modelli loglineari. E poi c’è il fenomeno dell’isteresi: un ritardo tra la causa (concentrazione) e l’effetto (modifica del QT). Immaginate che il farmaco debba raggiungere un “compartimento effetto” specifico, o che debba essere metabolizzato in una forma attiva. Questo crea un disallineamento temporale che un modello lineare diretto semplicemente ignora.

Fino ad ora, si tendeva a esplorare modelli alternativi solo se c’erano segnali palesi che le assunzioni di base del modello lineare non reggevano. Ma se vi dicessi che un approccio più sistematico, che considera fin da subito un ventaglio di possibilità, potrebbe essere non solo più accurato ma anche più potente?

Un Nuovo Arsenale: L’Approccio Farmacometrico Integrato

Ed è qui che entra in gioco la bellezza della farmacometria. Invece di trattare il modello come una semplice regressione statistica, possiamo riformularlo in un contesto farmacometrico. Cosa significa? Significa che possiamo scomporre il modello in due parti:

• Un modello strutturale (il modello farmaco-effetto) che descrive la relazione tra concentrazione e ΔQTc (o ΔΔQTc). Qui possiamo sbizzarrirci: lineare, loglineare, Emax, modelli con effetto indiretto…
• Un modello statistico che definisce la variabilità tra individui, includendo effetti casuali e l’impatto di covariate come il tempo nominale, il trattamento (farmaco attivo vs placebo) e il valore basale dell’QTc.

Il bello di questo approccio è che rende incredibilmente semplice implementare e confrontare una vasta gamma di modelli. Cambia solo il “cuore” del modello strutturale, mentre tutto il resto dell’impalcatura rimane. E come confrontiamo questi modelli? Usando strumenti farmacometrici rodati come il Visual Predictive Check (VPC), che ci fa vedere graficamente quanto bene il modello predice i dati osservati, e criteri numerici come il Bayesian Information Criterion (BIC), o meglio ancora il suo cugino corretto BICc. Quest’ultimo ci aiuta a scegliere il modello che meglio bilancia l’aderenza ai dati con la complessità del modello stesso: non vogliamo un modello super complicato se uno più semplice fa quasi lo stesso lavoro!

Questo approccio ci permette di fare un passo avanti significativo. Invece di partire dal presupposto della linearità e cercare prove contrarie, possiamo adottare un flusso di lavoro più proattivo:

1. Adattare un set di modelli candidati (lineare, Emax, loglineare, modelli con compartimento effetto per l’isteresi, ecc.).
2. Determinare il modello migliore basandosi sul BICc.
3. Valutare specificamente la presenza di isteresi.
4. Confermare la bontà del modello scelto con i VPC, sia per l’andamento del ΔQTc nel tempo che in funzione della concentrazione.

Ho avuto modo di applicare questo approccio a dati reali, provenienti da uno studio pubblicato che analizzava quattro farmaci noti: dofetilide, chinidina, ranolazina e verapamil. E i risultati sono stati illuminanti!

ΔQTc o ΔΔQTc Diretto? Questo è il Dilemma (ma non troppo)

Una delle prime cose che abbiamo esplorato è stata la differenza tra modellare il ΔQTc (il cambiamento dal basale, considerando separatamente farmaco e placebo, per poi calcolare la differenza corretta per placebo ΔΔQTc) e modellare direttamente il ΔΔQTc. Quest’ultimo, se i dati di placebo sono disponibili per ogni soggetto (come in uno studio cross-over), risulta essere un modello più semplice, con meno parametri da stimare. Perché? Perché molti termini, come l’intercetta basale e gli effetti temporali, si “cancellano” quando si fa la differenza tra trattamento attivo e placebo.
Nei nostri test, le stime dei parametri chiave (come la pendenza della relazione concentrazione-effetto) erano numericamente simili tra i due approcci, e anche le conclusioni finali sul rischio QT non cambiavano drasticamente. Tuttavia, modellare direttamente il ΔΔQTc può ridurre i tempi di calcolo e il rischio di problemi di convergenza del modello. Un bel vantaggio!

Il Caso della Chinidina: Quando la Curva Batte la Retta

Prendiamo la chinidina. A una prima occhiata, la relazione concentrazione-ΔΔQTc poteva sembrare abbastanza lineare. Ma quando abbiamo messo alla prova diversi modelli, il modello Emax (quello con l’effetto che satura) e il modello loglineare si sono dimostrati significativamente migliori del lineare, stando al BICc. Il modello Emax, in particolare, è risultato il migliore.
Questo cosa comporta? Che la stima dell’effetto alla massima concentrazione media geometrica era simile tra modello lineare ed Emax, ma la concentrazione alla quale il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% superava i 10 ms (una soglia di attenzione clinica) era ben diversa! Con il modello lineare si parlava di 105.5 ng/mL, con l’Emax di 152.4 ng/mL. Una differenza non da poco, soprattutto quando si devono prendere decisioni sulla sicurezza di un farmaco. Questo dimostra come affidarsi ciecamente al modello lineare possa, in alcuni casi, sottostimare o sovrastimare il rischio a determinate concentrazioni.

Affrontare l’Isteresi: Il Fantasma del Ritardo

E l’isteresi? Quel fastidioso (ma affascinante) ritardo tra concentrazione ed effetto. Visivamente, si può sospettare osservando i grafici di ΔQTc (o ΔΔQTc) contro la concentrazione: se i punti “salgono” per un percorso e “scendono” per un altro, formando un anello (spesso antiorario), allora c’è puzza di isteresi. Per la dofetilide, ad esempio, i grafici suggerivano questa possibilità.
Come si modella? Con un modello a compartimento effetto. Immaginate che il farmaco debba raggiungere una sorta di “sito d’azione virtuale” prima di fare effetto. La velocità con cui raggiunge questo sito determina il ritardo. Adattando sia un modello lineare diretto sia un modello con compartimento effetto ai dati della dofetilide, quest’ultimo è risultato nettamente migliore (BICc più basso). Questo significa che c’era un ritardo, seppur piccolo (circa 0.28 ore), ma significativo.
Attenzione però: se c’è isteresi, l’effetto non dipende solo dalla concentrazione attuale, ma da tutta la storia delle concentrazioni passate. Quindi, calcolare un intervallo di confidenza per il ΔΔQTc in funzione di una singola concentrazione diventa complicato. Qui, un modello PK/PD (farmacocinetico/farmacodinamico) completo, che descrive anche come la concentrazione del farmaco cambia nel tempo, diventa essenziale.

Cosa ci Portiamo a Casa?

Quello che emerge da queste esplorazioni è che abbiamo a disposizione strumenti più sofisticati del solo modello lineare per analizzare la relazione concentrazione-QT.

• La formulazione farmacometrica ci apre le porte a un mondo di modelli non lineari e a compartimento effetto, facilmente implementabili e confrontabili.
• Il BICc è una guida oggettiva e riproducibile per la selezione del modello migliore, aiutandoci a evitare il “bias” verso il modello lineare.
• Modellare direttamente il ΔΔQTc può essere più efficiente se i dati lo permettono.
• Anche quando l’analisi esplorativa non mostra violazioni evidenti delle assunzioni lineari, testare sistematicamente modelli alternativi può rivelare dinamiche più complesse e portare a stime più accurate, come nel caso della chinidina.
• L’isteresi, anche di piccola entità, può essere rilevata e quantificata meglio con un approccio modellistico quantitativo rispetto alla sola ispezione visiva.

Pensateci: poter scegliere il modello che davvero descrive i nostri dati, anche quando la relazione è una curva elegante o presenta un sottile ritardo, significa poter caratterizzare meglio il profilo di sicurezza di un farmaco. E questo, alla fine, si traduce in decisioni più informate e, sperabilmente, in farmaci più sicuri per i pazienti.

Esistono persino soluzioni software, come pacchetti R che si interfacciano con programmi come Monolix, che possono automatizzare gran parte di questo processo: dal fitting dei modelli candidati alla generazione di report con tutti i grafici e le statistiche rilevanti. La tecnologia, insomma, ci viene in aiuto per rendere queste analisi avanzate più accessibili.

Quindi, la prossima volta che vi troverete davanti a dati di concentrazione-QT, vi invito a pensare “oltre la retta”. Potreste scoprire un mondo di informazioni nascoste che aspettano solo il modello giusto per essere svelate!

Fonte: Springer