Amiloidosi negli Errori Congeniti dell’Immunità: Un Nemico Silenzioso con Prognosi Severa

Ciao a tutti! Oggi voglio addentrarmi con voi in un argomento complesso ma fondamentale che si trova all’incrocio tra immunologia e medicina interna: l’amiloidosi AA come complicanza degli Errori Congeniti dell’Immunità (IEI). Può sembrare un tema di nicchia, ma le sue implicazioni sono serissime e, purtroppo, spesso associate a una prognosi infausta. Cerchiamo di capire insieme perché.

Cos’è l’Amiloidosi AA e Cosa C’entra l’Infiammazione?

Partiamo dalle basi. Le amiloidosi sono un gruppo di malattie rare caratterizzate dall’accumulo di proteine anomale, chiamate fibrille amiloidi, nei tessuti. Queste proteine sono insolubili e, depositandosi, finiscono per danneggiare gli organi. L’amiloidosi AA, in particolare, è una forma sistemica causata dalla proteina SAA (Serum Amyloid A). Il nostro fegato produce la SAA in risposta a stimoli infiammatori potenti come TNF, IL-1 e IL-6. Quando l’infiammazione diventa cronica, la produzione di SAA rimane costantemente alta, e questa proteina può iniziare ad accumularsi pericolosamente in organi vitali come:

• Reni
• Cuore
• Fegato
• Tratto gastrointestinale
• Polmoni
• Pelle
• Midollo osseo

Diverse condizioni che causano infiammazione cronica possono scatenare l’amiloidosi AA: infezioni persistenti, malattie autoimmuni, reumatologiche, tumori… e, appunto, gli Errori Congeniti dell’Immunità.

Il Legame Pericoloso tra IEI e Amiloidosi

Gli IEI sono un gruppo eterogeneo di disturbi genetici che compromettono il sistema immunitario. Chi ne soffre è più suscettibile alle infezioni, ma non solo. Molti IEI comportano anche una disregolazione immunitaria, che si traduce in uno stato di infiammazione cronica. È proprio questa infiammazione persistente, alimentata sia dalle infezioni ricorrenti sia dalla natura stessa della malattia immunitaria, a creare il terreno fertile per lo sviluppo dell’amiloidosi AA.

Anche se storicamente considerata rara in questo contesto (solo una quarantina di casi riportati in 60 anni prima del nostro studio), la nostra analisi suggerisce che potrebbe essere più presente di quanto si pensasse. Nel nostro centro all’Ospedale Pediatrico İhsan Doğramacı dell’Università Hacettepe, abbiamo riscontrato una prevalenza di circa 4.4 casi di amiloidosi ogni 1000 pazienti con IEI seguiti.

Cosa Ci Dice lo Studio Recente?

Abbiamo condotto uno studio retrospettivo analizzando 13 pazienti con IEI e amiloidosi AA, a cui abbiamo aggiunto altri 10 casi precedentemente riportati dalla Turchia, per un totale di 23 pazienti. I risultati sono piuttosto allarmanti.
L’età mediana alla diagnosi di IEI era di 20 anni, ma quella dell’amiloidosi era di 25 anni. Questo suggerisce che spesso passano anni – in media 9 anni nel nostro gruppo iniziale – tra l’insorgenza dei sintomi dell’IEI e la diagnosi corretta. Un ritardo diagnostico che lascia campo libero all’infiammazione cronica.

I tipi di IEI più frequentemente associati all’amiloidosi nel nostro gruppo allargato sono stati:

• Deficit anticorpali primitivi (PAD): 48% (soprattutto Immunodeficienza Comune Variabile – CVID)
• Immunodeficienze Combinate (CID): 31%
• Sindrome da Iper-IgE (HIES): 9%
• Altri (neutropenia congenita, malattie autoinfiammatorie, candidosi mucocutanea cronica): quote minori

L’organo più colpito è risultato il rene (74% dei casi), spesso con sindrome nefrosica o insufficienza renale. Segue il tratto gastrointestinale (44%), con sintomi come diarrea cronica, malassorbimento e perdita di peso. Meno frequenti, ma presenti, coinvolgimenti cutaneo, polmonare e cardiaco. Un dato preoccupante è che molti pazienti (74%) presentavano anche bronchiectasie, segno di infezioni respiratorie croniche e gravi, e il 17% aveva avuto una storia di malignità (linfomi, cancro alla tiroide).

Le Sfide Terapeutiche e la Prognosi Severa

Qui arrivano le note dolenti. Una volta che l’amiloidosi si è sviluppata, trattarla è estremamente difficile. Farmaci come la colchicina, efficace nel prevenire l’amiloidosi nella Febbre Mediterranea Familiare (FMF), sembrano avere scarso o nessun beneficio nei pazienti IEI che hanno già sviluppato depositi amiloidi. Anche steroidi e tocilizumab (un anti-IL-6) hanno mostrato risultati limitati nel nostro studio.

La conseguenza è una mortalità molto elevata. Nel nostro gruppo combinato, il 57% dei pazienti è deceduto, con un’età mediana al decesso di soli 24 anni. La causa principale di morte è stata la sepsi (52%), seguita da altre complicanze come polmoniti o emorragie legate a trattamenti come l’emodialisi. Questo conferma quanto riportato in letteratura: la presenza di amiloidosi AA in un paziente con IEI è un fattore prognostico fortemente negativo.

Prevenire è Meglio (e Forse l’Unica Via)

Se curare l’amiloidosi conclamata è così difficile, l’unica strategia vincente sembra essere la prevenzione. E come si previene? Diagnosticando precocemente l’IEI e gestendo aggressivamente l’infiammazione cronica e le infezioni sottostanti.
Questo significa:

• Ridurre il ritardo diagnostico per gli IEI.
• Utilizzare terapie mirate per controllare l’infiammazione specifica legata all’IEI (es. abatacept per deficit di CTLA-4/LRBA, tocilizumab per STAT3-GOF, sirolimus per APDS).
• Considerare precocemente il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) nei casi indicati per “resettare” il sistema immunitario.
• Monitorare attentamente i pazienti IEI a rischio.

Monitoraggio e Campanelli d’Allarme

Quali pazienti IEI sono più a rischio? Quelli con infiammazione cronica persistente e non controllata. Per loro, un monitoraggio regolare (ogni 3 mesi?) di marcatori infiammatori come VES (velocità di eritrosedimentazione) e, se disponibile, SAA, insieme alla funzionalità renale (eGFR, proteinuria nelle 24 ore) è cruciale. La VES, nel nostro studio, sembrava più utile della PCR nel rilevare l’infiammazione cronica.
Campanelli d’allarme che dovrebbero far sospettare un’amiloidosi incipiente includono:

• VES o SAA persistentemente elevati.
• Comparsa o peggioramento della proteinuria.
• Riduzione dell’eGFR (velocità di filtrazione glomerulare stimata).
• Sintomi clinici come edema (gonfiore, spesso alle gambe), diarrea cronica inspiegabile, perdita di peso, dispepsia persistente.

È fondamentale considerare l’amiloidosi come una grave complicanza dell’IEI stesso, e non confonderla con una sindrome febbrile periodica secondaria, per non ritardare ulteriormente la gestione appropriata dell’infiammazione.

In Conclusione: Una Sfida Aperta

L’amiloidosi AA negli Errori Congeniti dell’Immunità è una complicanza rara ma devastante. La chiave sta nella diagnosi precoce dell’IEI e nel controllo serrato dell’infiammazione per prevenirne lo sviluppo. Una volta instaurata, le opzioni terapeutiche attuali sono spesso inefficaci e la prognosi è severa. C’è un bisogno urgente di biomarcatori diagnostici più affidabili e precoci, e di nuove strategie terapeutiche che possano bloccare la formazione delle fibrille amiloidi o favorirne la rimozione. La ricerca in questo campo è fondamentale per poter offrire un futuro migliore a questi pazienti.

Fonte: Springer