Alzheimer e Sinapsi: Ho Indagato il Legame Nascosto con i Recettori mGluR5 Grazie alla PET!

Amici appassionati di scienza e scoperte, oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel complesso mondo del cervello umano, e più precisamente, nelle trame intricate della malattia di Alzheimer. Come sapete, l’Alzheimer è un nemico subdolo che, tra le altre cose, colpisce duramente le nostre sinapsi, ovvero i ponti di comunicazione tra i neuroni. Immaginate una città le cui strade iniziano a sgretolarsi: la comunicazione diventa difficile, le informazioni si perdono. Ecco, qualcosa di simile accade nel cervello.

Da tempo, la comunità scientifica sospetta che un particolare attore molecolare, il recettore metabotropico del glutammato di tipo 5 (mGluR5), possa giocare un ruolo in questo processo degenerativo, forse facilitando gli effetti tossici dei famigerati oligomeri di beta-amiloide (Aβo) che portano alla perdita sinaptica. Studi precedenti, utilizzando una tecnica di imaging cerebrale chiamata Tomografia a Emissione di Positroni (PET), avevano già suggerito una riduzione di questi recettori mGluR5, soprattutto nel lobo temporale mediale, una zona cruciale per la memoria, nei pazienti con Alzheimer. Parallelamente, altre ricerche PET, focalizzate sulla quantificazione di una proteina chiamata SV2A (un marcatore della densità sinaptica), avevano mostrato una perdita di sinapsi proprio in quelle stesse aree, ma anche in regioni neocorticali più ampie.

La domanda che mi (e ci) frullava in testa era: c’è una relazione diretta tra la riduzione di questi recettori mGluR5 e la perdita di sinapsi nelle fasi iniziali dell’Alzheimer? Per rispondere, abbiamo intrapreso uno studio multi-tracciante PET, una sorta di “doppia indagine” ad alta tecnologia.

I Protagonisti della Nostra Indagine: Pazienti e Metodologie

Per questa avventura scientifica, abbiamo coinvolto un gruppo di 15 partecipanti con malattia di Alzheimer in fase iniziale, tutti con positività confermata per l’amiloide cerebrale, e un gruppo di controllo di 12 partecipanti cognitivamente sani e negativi all’amiloide. L’età dei partecipanti era compresa tra i 55 e gli 85 anni.

Ciascun partecipante si è sottoposto a due tipi di scansioni PET:

• Una con il tracciante [18F]FPEB, che ci permette di “vedere” e quantificare i recettori mGluR5.
• Un’altra con il tracciante [11C]UCB-J, che si lega alla proteina SV2A e ci dà una misura della densità sinaptica.

Abbiamo poi generato delle immagini parametriche del rapporto di volume di distribuzione (DVR), una misura che riflette la concentrazione del tracciante in specifiche aree cerebrali, utilizzando il cervelletto come regione di riferimento (una pratica comune in questi studi perché tende ad essere meno colpita nelle fasi iniziali dell’Alzheimer).

Il nostro focus primario è stato su due regioni chiave, note per essere colpite precocemente nell’Alzheimer: l’ippocampo (fondamentale per la formazione dei ricordi) e la corteccia entorinale (un’altra area cruciale per la memoria e la navigazione spaziale). La nostra ipotesi? Che ci fosse una forte correlazione tra mGluR5 e densità sinaptica nei pazienti con Alzheimer, ma non necessariamente nei controlli sani.

Le Scoperte: Un Legame Stretto Emerge dalle Immagini

Ebbene, i risultati sono stati davvero illuminanti!
Nell’ippocampo, abbiamo trovato una forte correlazione positiva tra i livelli di mGluR5 e la densità sinaptica sia nei partecipanti con Alzheimer (con un coefficiente di correlazione r=0.81, statisticamente molto significativo) sia, sorprendentemente, nel gruppo di controllo sano (r=0.74, anch’esso significativo). Questo suggerisce che, almeno nell’ippocampo, questi due elementi potrebbero “muoversi” insieme indipendentemente dalla malattia, o che anche nei sani più anziani ci possano essere processi che li legano.

La storia cambia leggermente quando ci spostiamo nella corteccia entorinale. Qui, la correlazione positiva tra mGluR5 e densità sinaptica è rimasta fortissima nel gruppo con Alzheimer (r=0.85, super significativo!), ma è risultata molto più debole e non statisticamente significativa nel gruppo di controllo sano (r=0.36). Questa differenza tra i due gruppi nella corteccia entorinale era statisticamente significativa, indicando che il legame tra mGluR5 e sinapsi in questa regione è particolarmente rilevante nel contesto della patologia Alzheimer.

Ma non ci siamo fermati qui! Abbiamo condotto analisi esplorative su tutto il cervello. E cosa abbiamo visto? Un quadro di correlazioni positive significative tra densità sinaptica e mGluR5 molto più diffuso all’interno delle regioni cerebrali nei partecipanti con Alzheimer rispetto ai controlli sani. Inoltre, abbiamo osservato correlazioni positive significative tra la densità sinaptica nel lobo temporale e i livelli di mGluR5 in un insieme più ampio di regioni tipicamente colpite dall’Alzheimer.

Per darvi un’idea più precisa, nei pazienti con AD, regioni come i poli temporali, le cortecce entorinali, gli ippocampi, le cortecce paraippocampali, le amigdale, i giri fusiformi, i giri temporali inferiori/medi/superiori, e persino alcune aree frontali e del cingolo mostravano questo forte legame. Nel gruppo di controllo, le correlazioni significative erano molto più isolate, principalmente negli ippocampi, nel caudato (un’area interessante di cui parleremo tra poco) e in poche altre zone.

Cosa Significano Questi Risultati? Implicazioni e Prospettive Future

Questi risultati, amici miei, suggeriscono con forza che la riduzione dei recettori mGluR5 nella malattia di Alzheimer è strettamente legata alla perdita sinaptica. È come se questi due fenomeni andassero a braccetto nel processo degenerativo. Il fatto che la densità sinaptica sia altamente correlata con le prestazioni cognitive (come abbiamo visto in studi precedenti su campioni più ampi) rende questa scoperta ancora più intrigante: la perdita di mGluR5 e di SV2A (il nostro marcatore sinaptico) potrebbero essere entrambi indicatori della progressione della malattia, proprio perché si trovano entrambi sulla sinapsi.

L’interessante correlazione nell’ippocampo anche nei controlli sani merita una riflessione. Potrebbe essere dovuta a processi di invecchiamento normali o a patologie non-Alzheimer che influenzano entrambi i marcatori. Un dato curioso emerso dalle analisi esplorative è la forte correlazione tra mGluR5 e densità sinaptica nel caudato dei controlli sani. Lavori precedenti, nostri e di altri, hanno mostrato che il caudato è una delle regioni dove la correlazione tra età e densità sinaptica è più forte, suggerendo che potrebbe essere un sito di perdita sinaptica legata all’invecchiamento. Forse questo accade perché il caudato riceve terminali nervosi da molteplici tratti che subiscono una neurodegenerazione legata all’età.

Un altro aspetto sorprendente è stata la correlazione tra la densità sinaptica nei lobi temporali e i livelli di mGluR5 in regioni cerebrali diffuse nei pazienti con AD. Questo è notevole perché, mentre la PET per SV2A mostra differenze diffuse tra AD e controlli, la PET per mGluR5 ha finora mostrato differenze più isolate, principalmente nell’ippocampo. Queste correlazioni interregionali potrebbero indicare un effetto della malattia sulle connessioni a livello di network tra regioni corticali più ampie e il lobo temporale. Potrebbe essere in linea con l’idea che le regioni cerebrali più connesse sono più suscettibili all’accumulo della patologia tau nell’Alzheimer.

Certo, il nostro studio ha delle limitazioni. La diagnosi di Alzheimer era basata su criteri clinici e sulla positività all’amiloide, senza una valutazione dell’accumulo di proteina tau, che avrebbe potuto darci un quadro più preciso dello stadio patologico. Inoltre, il campione è relativamente piccolo, il che limita la nostra capacità di rilevare relazioni più sottili. E, importantissimo, il nostro studio è trasversale, cioè fotografa la situazione in un singolo momento. Questo non ci permette di stabilire relazioni di causa-effetto.

Per questo, studi longitudinali, che seguano i pazienti nel tempo con entrambi i traccianti PET fin dalle fasi precliniche dell’Alzheimer, saranno fondamentali. Ci permetterebbero di validare questi risultati e di investigare più a fondo i cambiamenti temporali e spaziali di mGluR5 e della densità sinaptica con la progressione della malattia.

In conclusione, le nostre scoperte rafforzano l’idea che la riduzione di mGluR5 nell’Alzheimer sia un tassello importante nel puzzle della perdita sinaptica. Comprendere meglio il ruolo di mGluR5 nelle varie fasi della malattia potrebbe non solo ampliare la nostra conoscenza della patogenesi dell’Alzheimer, ma anche, e questa è la speranza più grande, aiutarci a sviluppare nuovi biomarcatori e, chissà, trattamenti innovativi. La strada è ancora lunga, ma ogni scoperta come questa ci avvicina un po’ di più alla meta.

Fonte: Springer