Alzheimer e Metabolismo: Cosa Ci Svelano i Nostri Geni?

Ragazzi, parliamoci chiaro: l’Alzheimer è una brutta bestia. Una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce sempre più persone anziane, portando via ricordi, identità e mettendo a dura prova famiglie e sistemi sanitari. E la cosa più frustrante? Ad oggi, non abbiamo ancora una cura o una prevenzione davvero efficace. Sentiamo spesso parlare di placche amiloidi, grovigli neurofibrillari… ma se vi dicessi che la chiave, o almeno una delle chiavi, potesse nascondersi nel nostro sangue, più precisamente in piccole molecole chiamate metaboliti?

Sono anni che la scienza cerca di capire cosa scateni l’Alzheimer. Studi recenti, grazie a una disciplina affascinante chiamata metabolomica, hanno iniziato a notare delle differenze nei profili metabolici tra persone sane e pazienti con AD. Ma c’è un problema: correlazione non significa causalità. Solo perché troviamo certi livelli di un metabolita in chi ha l’Alzheimer, non vuol dire che sia *quel* metabolita a causare la malattia. Potrebbe essere il contrario, o magari entrambi sono influenzati da un terzo fattore nascosto (età, stile di vita, farmaci…). Insomma, un bel rompicapo.

Cos’è questa Randomizzazione Mendeliana?

Ed è qui che entra in gioco uno strumento potentissimo, quasi fantascientifico: la Randomizzazione Mendeliana (MR). Immaginatela come un modo per usare la genetica come una specie di “esperimento naturale”. Sappiamo che alcune varianti genetiche influenzano i livelli di certi metaboliti nel nostro corpo, fin dalla nascita. L’idea della MR è usare queste varianti genetiche come “proxy” per i livelli dei metaboliti. Siccome i geni ci vengono assegnati casualmente alla nascita (un po’ come lanciare una moneta), non sono influenzati da fattori confondenti come la dieta o l’esercizio fisico che adottiamo *dopo*. Quindi, se vediamo che una variante genetica legata, ad esempio, a livelli più alti di un certo metabolita è anche associata a un rischio maggiore (o minore) di Alzheimer, abbiamo un indizio molto forte che sia proprio quel metabolita ad avere un ruolo causale. Geniale, no? Ci permette di superare molti dei limiti degli studi osservazionali classici.

La Nostra Indagine: Caccia ai Legami Causali

Proprio perché diversi studi MR hanno iniziato a esplorare questo legame tra metaboliti e Alzheimer, ma con risultati a volte discordanti, abbiamo deciso di fare ordine. Ci siamo messi lì, con pazienza certosina, e abbiamo fatto una revisione sistematica e una meta-analisi di tutti gli studi MR pubblicati fino a dicembre 2023 che indagassero questa relazione. Abbiamo setacciato database come PubMed e Web of Science, applicato criteri rigorosi per includere solo studi solidi che usassero la MR per collegare i metaboliti circolanti (l’esposizione) all’Alzheimer (l’esito). Alla fine, abbiamo identificato 30 studi pertinenti, e di questi, 13 avevano dati sufficientemente omogenei per essere inclusi in una meta-analisi, cioè un’analisi statistica che combina i risultati di più studi per ottenere una stima più robusta e precisa dell’effetto. L’obiettivo? Capire se, mettendo insieme tutte le prove genetiche disponibili, emergessero dei legami causali chiari e affidabili.

Colesterolo Buono, Cattivo e Altri Protagonisti

E i risultati? Beh, alcuni sono davvero interessanti e confermano sospetti di lunga data, mentre altri sono più sorprendenti. Partiamo da un “cattivo” noto: il colesterolo LDL (quello comunemente chiamato “colesterolo cattivo”). La nostra meta-analisi ha rafforzato l’idea che livelli geneticamente più alti di LDL-C siano associati a un aumento del rischio di Alzheimer (Odds Ratio [OR] = 1.52, il che significa circa il 52% di rischio in più). Questo non è del tutto nuovo, diversi studi lo suggerivano, anche se il meccanismo esatto è ancora dibattuto. Sembra che l’LDL possa influenzare l’accumulo della proteina beta-amiloide, uno dei marchi di fabbrica dell’AD.

Passiamo al “buono”: il colesterolo HDL (il “colesterolo buono”). Qui i risultati sono un po’ più sfumati. L’analisi principale (usando il metodo IVW) ha suggerito che livelli geneticamente più alti di HDL-C potrebbero essere protettivi, associati a un rischio ridotto di AD (OR = 0.90, circa il 10% in meno). Tuttavia, un’analisi di sensibilità (usando il metodo Weighted Median) non ha confermato questo legame in modo così forte. Potrebbe essere dovuto a differenze tra gli studi o alla necessità di campioni ancora più grandi. Comunque, l’idea che l’HDL sia protettivo ha senso: l’HDL aiuta a rimuovere il colesterolo in eccesso e ha proprietà antinfiammatorie. Alcuni studi hanno persino visto che l’HDL di pazienti con AD funziona meno bene.

Testosterone e Glutammina: Alleati Inaspettati?

Ora le sorprese, o quasi. Abbiamo analizzato il ruolo degli ormoni maschili. Livelli geneticamente più alti di testosterone sono risultati associati a un minor rischio di Alzheimer (OR = 0.93), e questo valeva sia analizzando dati combinati sia separatamente per uomini e donne. Ancora più interessante, quando abbiamo guardato agli ormoni maschili *escluso* il testosterone, l’effetto protettivo sembrava addirittura più marcato (OR = 0.85)! Questo suggerisce un ruolo neuroprotettivo generale degli androgeni. Non è campato in aria: il cervello ha recettori per questi ormoni, e il testosterone sembra avere effetti positivi sul metabolismo energetico neuronale, sulla riduzione dello stress ossidativo e potrebbe persino contrastare direttamente l’accumulo di beta-amiloide. Bassi livelli di ormoni maschili potrebbero quindi essere un fattore di rischio sottovalutato.

Un altro potenziale alleato emerso dalla nostra analisi è la glutammina, un amminoacido. Livelli geneticamente più alti di glutammina sono risultati associati in modo robusto a un minor rischio di Alzheimer (OR = 0.85). La glutammina è fondamentale per il cervello, specialmente nel ciclo glutammato/GABA-glutammina che regola l’equilibrio tra eccitazione e inibizione neuronale. Negli astrociti (cellule di supporto dei neuroni), la sua sintesi sembra ridursi nell’AD. Se la glutammina circolante, che può attraversare la barriera emato-encefalica, è più bassa, potrebbe essere un segnale precoce di problemi nel cervello.

E il Diabete? Una Sorpresa

Infine, abbiamo esaminato il legame tra diabete e Alzheimer. Molti studi osservazionali suggeriscono che il diabete (specialmente il tipo 2) sia un fattore di rischio per l’AD, forse a causa dell’infiammazione cronica, dello stress ossidativo e degli effetti dell’iperglicemia sulla formazione di prodotti di glicazione avanzata (AGEs) neurotossici. Eppure, la nostra meta-analisi degli studi MR non ha trovato prove sufficienti per stabilire una relazione causale genetica tra diabete e Alzheimer (OR = 1.02, praticamente nessun effetto, e statisticamente non significativo). Attenzione: questo non significa che non ci sia *nessun* legame, ma che, sulla base delle prove *genetiche* analizzate finora con la MR, non emerge una causalità diretta. Forse il legame osservato è dovuto a fattori confondenti che la MR riesce a filtrare, o forse servono studi MR ancora più specifici o potenti.

Cosa Significa Tutto Questo (e Cosa Ancora Non Sappiamo)

Quindi, cosa ci portiamo a casa da questo viaggio tra geni e metaboliti?

• Abbiamo prove genetiche più solide che alti livelli di LDL-C aumentano causalmente il rischio di AD.
• Alti livelli di HDL-C, testosterone (e altri ormoni maschili), e glutammina sembrano essere causalmente protettivi, anche se per l’HDL servono conferme.
• Il legame causale tra diabete e AD, almeno a livello genetico secondo gli studi MR attuali, è meno chiaro di quanto si pensasse.

Questi risultati sono importanti perché ci aiutano a capire meglio i meccanismi alla base dell’Alzheimer e potrebbero, in futuro, guidare lo sviluppo di nuovi biomarcatori per la diagnosi precoce o addirittura nuovi approcci terapeutici e preventivi. Immaginate di poter intervenire sui livelli di questi metaboliti per ridurre il rischio di sviluppare questa terribile malattia!

Ovviamente, dobbiamo essere cauti. Questa è scienza in divenire. La nostra analisi, come gli studi che abbiamo incluso, ha dei limiti. La maggior parte dei dati genetici proviene da popolazioni di origine europea, quindi non sappiamo se questi risultati valgono per tutti. Inoltre, non sempre avevamo dati separati per età o sesso, il che potrebbe nascondere differenze importanti. I livelli dei metaboliti possono cambiare nel tempo a causa della dieta, dello stile di vita o della progressione della malattia stessa, mentre i dati genetici riflettono un’influenza che dura tutta la vita. Infine, per alcuni metaboliti, il numero di studi era ancora limitato.

Prossimi Passi: La Ricerca Non Si Ferma

Il lavoro non finisce qui, anzi! C’è bisogno di continuare a scavare. Servono studi MR su popolazioni più diverse (asiatiche, africane, sudamericane…), con campioni più grandi e dati più dettagliati, magari distinguendo tra diverse forme o stadi dell’Alzheimer o analizzando anche la funzione cognitiva in generale. Per i metaboliti che sembrano avere un legame causale, dobbiamo capire ancora meglio *come* influenzano il cervello. La strada è lunga, ma studi come questo ci danno strumenti più potenti per percorrerla. La speranza è che, mettendo insieme tutti i pezzi del puzzle – genetici, metabolici, clinici – riusciremo finalmente a sconfiggere l’Alzheimer. E io, da appassionato di scienza, non vedo l’ora di vedere cosa scopriremo dopo!

Fonte: Springer