Emicrania con Aura? Una Nuova Speranza Arriva dal Potenziamento del Nostro Cervello!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona tantissimo e che potrebbe rappresentare una svolta per tante persone: l’emicrania, in particolare quella fastidiosissima forma con aura. Sapete, quella che oltre al mal di testa porta con sé disturbi visivi o sensoriali? Ecco, colpisce circa un terzo di chi soffre di emicrania e, ad oggi, per molti non c’è una cura definitiva.

Ma la scienza non si ferma mai, e noi ricercatori siamo sempre alla caccia di nuove strategie. Nel nostro mirino è finito un sistema affascinante presente nel nostro corpo: il sistema endocannabinoide (ECS). Sì, avete capito bene, “cannabinoide”. Ma niente paura, non parliamo di sballo, ma di molecole che il nostro stesso organismo produce per regolare un sacco di funzioni, tra cui il dolore e l’infiammazione.

Il Mistero dell’Aura e la CSD

Prima di addentrarci nel vivo, spendiamo due parole sull’aura emicranica. Dietro a quei lampi di luce o formicolii c’è spesso un fenomeno chiamato Cortical Spreading Depolarization (CSD), o depolarizzazione corticale diffusa. Immaginate un’onda di “iperattività” elettrica che si propaga sulla superficie del cervello, seguita da un periodo di “silenzio” neuronale. Questa CSD è considerata uno dei possibili grilletti che scatenano poi il mal di testa vero e proprio, probabilmente attivando le terminazioni nervose del trigemino, quel nervo tanto importante nella percezione del dolore facciale e cranico.

Bloccare o ridurre questa CSD è quindi diventato un obiettivo terapeutico molto interessante. E qui entra in gioco il nostro amico ECS. Studi precedenti hanno suggerito che i cannabinoidi potrebbero avere un ruolo nel ridurre il mal di testa emicranico, ma il loro effetto sulla CSD era ancora poco chiaro e un po’ contraddittorio.

Potenziare dall’Interno: L’Idea Vincente?

Invece di introdurre cannabinoidi dall’esterno (come con alcuni farmaci), ci siamo chiesti: e se potenziassimo quelli che già abbiamo? Il nostro corpo produce principalmente due endocannabinoidi: l’anandamide (AEA) e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Fantastici, vero? Peccato che vengano degradati abbastanza in fretta da alcuni enzimi “spazzini”. I principali sono:

• FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase): si occupa principalmente dell’AEA.
• MAGL (Monoacylglycerol Lipase): degrada il 2-AG.
• ABHD6 (Alpha/beta-hydrolase domain containing 6): un altro enzima che contribuisce a smaltire il 2-AG, forse meno conosciuto ma non meno importante.

L’idea geniale, quindi, è stata: troviamo una molecola capace di bloccare questi enzimi! Se li inibiamo, i nostri endocannabinoidi “buoni” rimangono in circolo più a lungo, potenziando i loro effetti benefici contro dolore, infiammazione e, forse, anche contro la CSD.

AKU-005: Il Nostro Agente Speciale Multi-Tasking

Abbiamo messo gli occhi su un composto promettente, chiamato AKU-005. Inizialmente era noto per essere un doppio inibitore di MAGL e FAAH. Ma noi abbiamo voluto vederci più chiaro. E se fosse in grado di fare anche di più? E se potesse bloccare anche ABHD6, diventando un inibitore “triplo”? E, soprattutto, questo potenziamento dell’ECS si tradurrebbe in una riduzione della CSD?

Per scoprirlo, abbiamo messo in piedi una serie di esperimenti *ex vivo*, cioè usando fettine sottilissime di corteccia cerebrale (la parte più esterna del cervello, dove si sviluppa la CSD) prelevate da ratti e topi. Un modello che ci permette di studiare i meccanismi in un ambiente controllato, mimando ciò che accade nel cervello.

Cosa Abbiamo Fatto (e Scoperto!) nei Ratti

Nelle fettine di corteccia di ratto, abbiamo prima verificato l’attività di base dei tre enzimi. Poi abbiamo trattato alcune fettine con AKU-005 e abbiamo indotto artificialmente una CSD usando cloruro di potassio (KCl). Infine, abbiamo misurato tutto il misurabile!
Usando una tecnica chiamata Activity-Based Protein Profiling (ABPP), che ci permette di “vedere” gli enzimi attivi, abbiamo confermato che AKU-005 (a una concentrazione di 100 nM, davvero bassa!) era in grado di inibire tutti e tre gli enzimi target: MAGL, FAAH e ABHD6, sia in condizioni normali che durante la CSD indotta.

E gli endocannabinoidi? Come previsto, grazie a questo blocco multiplo, i livelli di AEA e 2-AG sono schizzati alle stelle nelle fettine trattate con AKU-005, specialmente durante la CSD! Un risultato fantastico: AKU-005 faceva esattamente quello che speravamo nel modello di ratto.

Ma la prova del nove era vedere l’effetto sulla CSD. Usando una tecnica di imaging con calcio (che ci fa vedere l’attività neuronale come variazioni di fluorescenza), abbiamo osservato le onde di CSD propagarsi nelle fettine. Ebbene, nelle fettine pre-trattate con AKU-005, l’onda di CSD era significativamente più debole (minor picco di fluorescenza) e più breve (minor area sotto la curva). Bingo! Nei ratti, AKU-005 sembrava funzionare alla grande nel contrastare la CSD potenziando l’ECS.

E nei Topi? Una Storia Leggermente Diversa

Abbiamo ripetuto esperimenti simili sulle fettine di corteccia di topo. Qui, la situazione è apparsa un po’ diversa. L’attività di base degli enzimi, specialmente FAAH, era generalmente più bassa rispetto ai ratti. E l’effetto di AKU-005 *ex vivo* a 100 nM è stato più selettivo: ha inibito principalmente MAGL, ma solo durante la CSD indotta, mentre l’inibizione di FAAH e ABHD6 era trascurabile in queste condizioni.

Coerentemente, abbiamo visto un aumento significativo dei livelli di 2-AG (il “bersaglio” di MAGL) nelle fettine trattate con AKU-005, ma i livelli di AEA non sono cambiati molto.
E la CSD? L’effetto c’era, ma più contenuto rispetto ai ratti. Il pre-trattamento con AKU-005 non riduceva l’intensità massima dell’onda (il picco di fluorescenza), ma ne accorciava leggermente la durata (riduzione dell’area sotto la curva).

Questa differenza tra ratti e topi è super interessante! Ci dice che il sistema endocannabinoide e la risposta ai farmaci possono variare tra le specie, probabilmente a causa di diversi profili di attività enzimatica di base in specifiche aree cerebrali.

AKU-005: Un Inibitore Versatile?

Per capire meglio il potenziale di AKU-005, abbiamo fatto altri test.
In vitro (cioè su campioni omogeneizzati, non più su fettine “vive”), AKU-005 a 100 nM ha confermato la sua capacità di inibire potentemente MAGL e FAAH nei ratti, e moderatamente ABHD6. Nei topi, sempre *in vitro*, ha mostrato una chiara inibizione di MAGL anche a riposo (cosa che non avevamo visto *ex vivo*, forse per questioni di penetrazione del farmaco nella fettina intera), ma non di FAAH e ABHD6 alle concentrazioni testate.

Ancora più importante, abbiamo testato AKU-005 su versioni umane e murine degli enzimi MAGL e ABHD6 prodotte in laboratorio (in cellule HEK293). Risultato? AKU-005 inibisce sia MAGL che ABHD6 sia umani che murini, anche se con potenze leggermente diverse (sembra un po’ più potente su quelli murini, curiosamente). Questo suggerisce che il suo potenziale di inibitore multiplo non è limitato ai ratti, ma potrebbe estendersi anche all’uomo, anche se magari serviranno dosi diverse. Purtroppo, non abbiamo potuto testare l’inibizione di FAAH con questo metodo specifico.

Cosa Significa Tutto Questo per l’Emicrania?

Mettiamo insieme i pezzi. Abbiamo dimostrato che AKU-005 è un potenziale inibitore multiplo (MAGL, FAAH, ABHD6) che, almeno nei ratti, aumenta significativamente i livelli di endocannabinoidi nella corteccia cerebrale e, cosa cruciale, riduce l’intensità e la durata della CSD *ex vivo*. Nei topi l’effetto è più focalizzato su MAGL e sulla durata della CSD, ma comunque presente.

Considerando che la CSD è legata all’emicrania con aura e che potenziare l’ECS ha effetti antidolorifici e anti-infiammatori, i nostri risultati sono davvero incoraggianti! Suggeriscono che un approccio multi-target come quello di AKU-005 potrebbe essere particolarmente efficace nel:

• Ridurre l’ipereccitabilità cerebrale che porta alla CSD.
• Alleviare il dolore emicranico agendo sia a livello centrale (CSD) che periferico (come suggerito da altri studi sullo stesso composto nel sistema trigeminale).
• Contrastare l’infiammazione associata all’emicrania.

Limiti e Prossimi Passi

Ovviamente, siamo scienziati, quindi dobbiamo essere cauti. Questi sono studi *ex vivo*, su fettine di cervello in laboratorio e solo su animali maschi (per evitare la complessità degli ormoni femminili). Il prossimo passo fondamentale sarà testare AKU-005 in modelli animali *in vivo*, cioè su animali interi, per vedere se gli effetti sulla CSD si confermano e se si traducono in una riduzione dei comportamenti simili all’emicrania.

Bisognerà anche studiare meglio la selettività del farmaco: abbiamo notato che nei ratti, alla concentrazione usata, AKU-005 potrebbe inibire anche altri due enzimi (LYPLA1/2). È importante capire se questo accade anche nell’uomo e a quali dosi, per evitare effetti collaterali indesiderati. Serviranno studi di farmacocinetica e farmacodinamica per capire come il farmaco si distribuisce e agisce nei diversi tessuti umani coinvolti nell’emicrania.

In Conclusione: Una Finestra sul Futuro

Nonostante le cautele, credo che questo studio apra una finestra davvero promettente. L’idea di potenziare il nostro stesso sistema endocannabinoide agendo su più fronti contemporaneamente (inibendo MAGL, FAAH e ABHD6) sembra una strategia potente per contrastare un fenomeno complesso come la CSD e, potenzialmente, l’emicrania con aura.

AKU-005 si è dimostrato un candidato interessante in questo senso. La strada verso un farmaco per l’uomo è ancora lunga, ma ogni passo avanti nella comprensione di questi meccanismi ci avvicina a terapie più efficaci per chi soffre di questa condizione debilitante. Continueremo a indagare, spinti dalla speranza di poter offrire, un giorno, un sollievo concreto!

Fonte: Springer