Fegato Grasso? E Se la “Colpa” Fosse di un Regista Mancante Chiamato AKAP1?

Amici appassionati di scienza e curiosi del corpo umano, oggi ci addentriamo in un organo vitale ma spesso bistrattato: il nostro fegato. E parliamo di un problema sempre più diffuso, la MASLD (Malattia Epatica Steatosica Associata a Disfunzione Metabolica), che molti di voi conosceranno con il suo vecchio nome, NAFLD o fegato grasso non alcolico. Pensate, colpisce circa il 25% della popolazione mondiale! Un numerone, vero? E il brutto è che, se non la teniamo d’occhio, può evolvere in qualcosa di più serio, la MASH (Steatoepatite Associata a Disfunzione Metabolica), dove il fegato si infiamma per davvero, fino ad arrivare alla cirrosi. Insomma, un bel pasticcio.

Fino a poco tempo fa, le armi terapeutiche erano scarse. Solo di recente la FDA ha approvato il resmetirom per la MASH con fibrosi avanzata, ma c’è ancora strada da fare per capirne l’efficacia e la sicurezza a lungo termine. Ecco perché la ricerca non si ferma mai, e oggi voglio raccontarvi di una scoperta che potrebbe aprire nuove, interessanti prospettive.

Un Attore Inaspettato sulla Scena Epatica: AKAP1

Avete mai sentito parlare di AKAP1? È l’acronimo di “A-kinase anchoring protein 1”. Immaginatela come una specie di proteina “impalcatura”, una sorta di regista che organizza altre proteine e molecole segnale sulla membrana esterna dei mitocondri, le nostre centraline energetiche cellulari. AKAP1 è un po’ un jolly: aiuta a mantenere in forma i mitocondri, regola il calcio nelle cellule e le mantiene vitali. Già sapevamo che gioca un ruolo nel controllare l’accumulo di grasso negli adipociti bruni (il grasso “buono”). Ma nel fegato? Lì il suo ruolo era un mistero, almeno fino ad ora.

Ed è qui che la storia si fa intrigante. Un gruppo di ricercatori si è chiesto: cosa succede se AKAP1 viene a mancare proprio nelle cellule del fegato, gli epatociti? Per scoprirlo, hanno usato dei topolini modello, ingegnerizzati per avere una carenza di AKAP1 specificamente nel fegato (li chiameremo topolini AKAP1-HKO). Poi, li hanno messi a “dieta”: alcuni con una dieta ricca di grassi (HFD), altri con una “fast-food diet” (FFD), che simula un po’ la nostra alimentazione occidentale, ricca di grassi, zuccheri e colesterolo. Ebbene, i risultati sono stati sorprendenti!

Quando AKAP1 Manca, il Fegato Soffre di Più

Nei topolini AKAP1-HKO nutriti con queste diete “sbagliate”, la situazione epatica è peggiorata parecchio rispetto ai topolini di controllo (AKAP1-Flox) che avevano AKAP1 funzionante. Parliamo di un aumento della steatosi epatica (più grasso nel fegato), più infiammazione, e nei casi della dieta FFD, anche un peggioramento della fibrosi. Insomma, la mancanza di AKAP1 sembrava proprio esacerbare la MASLD e la MASH.

Ma perché? Qual è il meccanismo dietro questo effetto? Qui entra in gioco un’altra proteina chiave: la GPAT1 (glicerolo-3-fosfato aciltransferasi 1). Questa enzima si trova anche lei sulla membrana esterna dei mitocondri e ha un compito preciso: prende gli acidi grassi appena formati (sotto forma di acil-CoA) e li converte in acido lisfosfatidico (LPA). L’LPA è il primo passo per costruire i trigliceridi (TG), cioè i grassi che si accumulano nel fegato. In pratica, GPAT1 è come una valvola che devia gli acidi grassi dalla loro “combustione” (beta-ossidazione) verso l’accumulo sotto forma di trigliceridi.

I ricercatori hanno scoperto che AKAP1, in condizioni normali, interagisce direttamente con GPAT1. E non solo: tramite un’altra proteina che AKAP1 “ancora” a sé, la PKA (Protein Kinase A), AKAP1 riesce a fosforilare GPAT1. Questa fosforilazione è come un interruttore “OFF”: AKAP1, tramite PKA, spegne GPAT1, riducendone l’attività. Meno GPAT1 attiva significa meno produzione di LPA.

Capite bene cosa succede quando AKAP1 manca: GPAT1 non viene più “frenata” dalla fosforilazione PKA-dipendente. Risultato? GPAT1 lavora a pieno regime, la produzione di LPA schizza alle stelle e, di conseguenza, aumenta la sintesi di trigliceridi negli epatociti. Ma non è finita qui! L’LPA in eccesso sembra anche dare il via a una risposta infiammatoria bella e buona, soprattutto attivando le cellule di Kupffer, i “guardiani” immunitari del fegato.

La Prova del Nove: Ripristinare AKAP1 o “Silenziiare” GPAT1

Per essere sicuri che fosse proprio questa la catena di eventi, gli scienziati hanno fatto altre due mosse intelligenti. Primo: nei topolini AKAP1-HKO con MASH indotta dalla dieta FFD, hanno provato a ripristinare i livelli di AKAP1 nel fegato usando un virus adeno-associato (AAV) come “navetta”. E voilà! Il ripristino di AKAP1 ha significativamente alleviato la steatosi, l’infiammazione e il danno epatico. Questo ha confermato il ruolo protettivo di AKAP1.

Secondo: sempre nei topolini AKAP1-HKO, hanno provato a “spegnere” GPAT1 (usando una tecnica chiamata shRNA veicolata da AAV) per ridurre i livelli di LPA. Anche in questo caso, bingo! La riduzione di LPA ha migliorato notevolmente il quadro della MASH, riducendo l’accumulo di grasso e l’infiammazione. Questo ci dice che l’LPA prodotto da GPAT1 è davvero un mediatore cruciale in questo processo quando AKAP1 è carente.

Quindi, ricapitolando il meccanismo:

• Normalmente: AKAP1 + PKA fosforilano e inattivano GPAT1. Questo tiene bassa la produzione di LPA e quindi la sintesi di trigliceridi e l’infiammazione.
• Senza AKAP1: GPAT1 non viene inattivata, quindi la sua attività aumenta. Si produce più LPA, che porta a più trigliceridi (steatosi) e più infiammazione (MASH).

E Nell’Uomo? AKAP1 Sembra Essere un Campanello d’Allarme

Ma tutto questo vale solo per i topolini? I ricercatori hanno dato un’occhiata anche a campioni di fegato umano. Hanno analizzato i livelli di espressione di AKAP1 in persone sane, con MASL (la forma più lieve di steatosi) e con MASH. Sorprendentemente, hanno visto che l’espressione di AKAP1 (sia a livello di mRNA che di proteina) era significativamente aumentata nei pazienti con MASL e MASH rispetto ai controlli sani. Addirittura, i livelli di proteina AKAP1 correlavano positivamente con il punteggio di attività della NAFLD (NAS), un indice della gravità della malattia.

Anche nei topolini, con la dieta FFD, l’espressione di AKAP1 nel fegato aumentava nel tempo. E lo stesso succedeva in cellule epatiche (sia di topo che umane) trattate in laboratorio con un eccesso di acidi grassi o con alti livelli di insulina (condizioni che mimano la MASLD e l’insulino-resistenza).

Questo aumento di AKAP1 nelle fasi di malattia potrebbe sembrare controintuitivo, visto che abbiamo detto che la sua carenza peggiora le cose. Ma gli autori suggeriscono una spiegazione affascinante: l’aumento di AKAP1 potrebbe essere un meccanismo compensatorio. Come se il fegato, sentendosi sotto attacco metabolico, cercasse di “pompare” più AKAP1 per contrastare la sintesi di trigliceridi e l’infiammazione. Una sorta di autodifesa, che però, a un certo punto, potrebbe non bastare più se lo stress metabolico continua.

Prospettive Terapeutiche: Mirare al Bersaglio Giusto

Tutta questa storia ci porta a una conclusione importante: il “signalosoma” AKAP1/PKA/GPAT1, cioè questo complesso di molecole che lavorano insieme, gioca un ruolo cruciale nel regolare il destino degli acidi grassi nel fegato, influenzando la sintesi dei trigliceridi e l’infiammazione. E questo apre la porta a nuove strategie terapeutiche per la MASLD.

Se la carenza di AKAP1 è un problema, potenziarne l’espressione o l’attività potrebbe essere una via. E infatti, abbiamo visto che sovraesprimere AKAP1 nei topolini AKAP1-Flox (quelli con AKAP1 normale) ha ulteriormente ridotto l’accumulo di grasso e il danno epatico. Dall’altro lato, se l’eccessiva attività di GPAT1 e la conseguente produzione di LPA sono i “cattivi” quando AKAP1 non fa il suo dovere, allora inibire GPAT1 o ridurre i livelli di LPA potrebbe essere un’altra strategia vincente.

A tal proposito, i ricercatori hanno testato un sistema di “consegna mirata” di siRNA (piccoli RNA interferenti) contro GPAT1, coniugandoli con una molecola chiamata GalNAc. Questa molecola si lega specificamente a un recettore presente solo sulle cellule epatiche, permettendo di “spegnere” GPAT1 solo nel fegato. Ebbene, questo trattamento ha ridotto l’espressione di GPAT1 nel fegato, diminuito la steatosi e il danno epatico nei topi con dieta FFD.

Certo, siamo ancora nel campo della ricerca preclinica, ma i risultati sono davvero promettenti. Capire questi meccanismi molecolari così fini è fondamentale per sviluppare terapie più mirate e, speriamo, più efficaci contro una malattia così diffusa come la MASLD.

Insomma, la prossima volta che pensate al fegato grasso, ricordatevi di AKAP1, questo piccolo ma potente regista molecolare che, lavorando nell’ombra dei nostri mitocondri, potrebbe essere un alleato prezioso per la salute del nostro fegato. E chissà, magari un giorno avremo farmaci capaci di “aiutarlo” a fare meglio il suo lavoro!

Fonte: Springer Nature